利奈唑胺是一種惡唑烷酮類(lèi)抗生素，最初用于治療耐多藥革蘭陽(yáng)性菌相關(guān)肺炎、皮膚和軟組織感染，由于其在深部組織的高滲透率，臨床應(yīng)用逐漸擴(kuò)展到骨和關(guān)節(jié)感染、耐多藥結(jié)核病等領(lǐng)域。
但利奈唑胺存在具有量效關(guān)系的不良反應(yīng)，建議治療時(shí)長(zhǎng)不超過(guò) 28 天[1]。有研究表明，利奈唑胺谷濃度（Cmin）高于 8mg/L 時(shí)，患者發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。此前在研究中心進(jìn)行的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量（每 12 小時(shí) 600mg）利奈唑胺治療的患者中，33.0% 的人Cmin高于上述閾值[2]。本研究旨在評(píng)估主動(dòng)的 TDM 能否通過(guò)優(yōu)化利奈唑胺暴露量，預(yù)防血小板減少在長(zhǎng)期利奈唑胺治療患者中的發(fā)生。
本研究為收集了2015年-2017年在意大利烏迪內(nèi)的61例耐多藥革蘭陽(yáng)性菌感染成年患者。患者接收了10天以上利奈唑胺治療。患者的利奈唑胺治療方案為標(biāo)準(zhǔn)的每 12 小時(shí) 600mg 劑量，并可能輔佐其它聯(lián)合治療。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、C 反應(yīng)蛋白和血清肌酐等指標(biāo)，同時(shí)采用TDM檢測(cè)Cmin，目標(biāo)是將利奈唑胺Cmin控制在 2 - 8mg/L。本研究將按照利奈唑胺的暴露情況分為如下組別：暴露充足穩(wěn)定（A 組）、暴露過(guò)量（B 組），暴露不足（C 組）。其中B組又分為能通過(guò) TDM 穩(wěn)定達(dá)到目標(biāo)范圍的 B1 亞組和不能達(dá)到的 B2 亞組；C組又分為能達(dá)標(biāo)的C1組和不能達(dá)標(biāo)的C2組。
試驗(yàn)結(jié)束后，最終納入的 61 例患者表現(xiàn)為：A組28 例（45.9%），B組33 例（54.1%）（其中 B1 亞組 29 例，B2 亞組 4 例），C 組為0例。患者以男性為主，中位年齡 62 歲，主要感染類(lèi)型為骨和關(guān)節(jié)感染，常見(jiàn)病原菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant CoNS）。雖然最初治療是采用相同策略，但是在TDM的介入情況下，A組同B1組的治療方案有明顯差異（17.9 VS 12.8 mg/kg/day；p<0.001），A組與B2組也存在治療差異（17.9 VS 13.3 mg/kg/day，p=0.002）。此外，A組與 B1或B2 組的Cmin也存在差異（分別為3.8 VS 5.1 mg/L 和 3.8 VS 8.3 mg/L，p<0.001 ）。
血小板減少發(fā)生情況：總體血小板減少發(fā)生率為 14.8%（9/61），A 組（10.7%，3/28）和 B1 亞組（10.3%，3/29）的發(fā)生率顯著低于 B2 亞組（75.0%，3/4）。其中B1 亞組中發(fā)生血小板減少的患者在TDM的指導(dǎo)用藥情況下，并未停藥即得以逐漸恢復(fù)，直至治療計(jì)劃結(jié)束。
最終患者分組及副作用發(fā)生情況如圖表1所示。發(fā)生血小板減少患者的參數(shù)特征如表格1所示。
Figure?1. Study flow chart
Table?1. Characteristics of those patients who experienced thrombocytopenia during linezolid treatment (n=9)
單因素和多因素線性回歸分析顯示，血小板減少發(fā)生概率獨(dú)立性的與利奈唑胺谷濃度Cmin和極限血小板技術(shù)顯著相關(guān)（如表格2所示）。
Table?2. Univariate and multivariate regression analysis of variables associated with the occurrence of thrombocytopenia (n=61 patients)
本研究探討了積極的TDM對(duì)優(yōu)化利奈唑胺暴露量，預(yù)防和恢復(fù)劑量依賴(lài)性血小板減少的作用。利奈唑胺引起的血小板減少是主要不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致治療中斷。早期臨床試驗(yàn)中血小板減少患病率較低，但在后續(xù)實(shí)際研究中，接受固定劑量（每12小時(shí)600mg）治療超過(guò)10天的不同患者群體中，患病率較高[3]。
本研究中，積極的TDM聚焦于將利奈唑胺Cmin控制在2-8mg/L，對(duì)預(yù)防和恢復(fù)血小板減少有益，即使是長(zhǎng)期治療。A組和B1亞組患者血小板減少發(fā)生率遠(yuǎn)低于以往非干預(yù)性研究。雖然有西班牙前瞻性單中心研究反對(duì)TDM的作用，但該研究為非干預(yù)性，且僅進(jìn)行單次TDM評(píng)估，與本研究不同。
多變量回歸分析表明，利奈唑胺中位Cmin和基線血小板計(jì)數(shù)是與血小板減少風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)的變量。此前研究顯示治療時(shí)長(zhǎng)與血小板減少風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[4]，但本研究未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)，這與另一項(xiàng)干預(yù)性研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者降低利奈唑胺劑量可預(yù)防不良反應(yīng)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，短暫藥物過(guò)量后將利奈唑胺Cmin穩(wěn)定控制在目標(biāo)范圍，有助于患者在不停藥的情況下從血小板減少中恢復(fù)。
本研究也存在局限性，如缺乏對(duì)照組、樣本量較小，無(wú)法明確利奈唑胺暴露與臨床療效的關(guān)系，也不能排除聯(lián)合用藥作為混雜因素對(duì)血小板減少的影響。不過(guò)，前瞻性研究設(shè)計(jì)對(duì)評(píng)估長(zhǎng)期治療的安全性有一定優(yōu)勢(shì)。
總體而言，本研究表明積極的利奈唑胺TDM對(duì)預(yù)防和恢復(fù)劑量依賴(lài)性血小板減少有益，使長(zhǎng)期治療的管理更安全可行，為后續(xù)更大規(guī)模的前瞻性研究提供了初步數(shù)據(jù)。
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參考文獻(xiàn)
1. Pea, F., et al., Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-term treatment with linezolid in adult patients. J Antimicrob Chemother, 2012. 67(8): p. 2034-42.
2. Pea, F., P.G. Cojutti, and M. Baraldo, A 10-Year Experience of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Linezolid in a Hospital-wide Population of Patients Receiving Conventional Dosing: Is there Enough Evidence for Suggesting TDM in the Majority of Patients? Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2017. 121(4): p. 303-308.
3. Grau, S., et al., Linezolid: low pre-treatment platelet values could increase the risk of thrombocytopenia. J Antimicrob Chemother, 2005. 56(2): p. 440-1.
4. Kim, H.S., et al., Linezolid-induced thrombocytopenia increases mortality risk in intensive care unit patients, a 10 year retrospective study. J Clin Pharm Ther, 2019. 44(1): p. 84-90.