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貝伐珠單抗(bevacizumab, Avastin)是一種重組的人類單克隆IgG1抗體,通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。也就是說貝伐珠單抗可結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合。在體外血管生成模型上,VEGF與其相應的受體結合可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在接種了結腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上,使用貝伐珠單抗可減少微血管生成并抑制轉移病灶進展。
臨床研究
有兩個隨機的臨床研究用于評價貝伐珠單抗聯合以5-Fu為基礎的化療在治療轉移性結直腸癌的療效和安全性。貝伐珠單抗聯合IFL方案靜脈推注。 病人隨機分配到三個組:第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推,5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推,四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推,每周1次,連用4周,6周為1周期);第2組為IFL靜推+貝伐珠單抗(5 mg/kg每2周1次);第3組為5-FU/LV+貝伐珠單抗(5 mg/kg每2周1次)。接受5-FU/LV+貝伐珠單抗5 mg/kg治療組在無進展生存期方面顯著好于未接受貝伐珠單抗治療組。在總生存期和總有效率方面,兩組之間無顯著性差異。而接受5-FU/LV+貝伐珠單抗10 mg/kg治療組在療效方面與未接受貝伐珠單抗治療組沒顯著性差異。
貝伐珠單抗主要的不良反應
在研究1,IFL+安慰劑組中,396名患者中有1名(0.3%),IFL+貝伐珠單抗組中,392名患者中有6名(2%),5-FU/LV+貝伐珠單抗組中,109名患者中有4名(4%)出現胃腸穿孔,有些甚至是致命的,這些并發癥可伴或不伴腹腔內膿腫,并可發生于治療期間的任何時候。另外,IFL+安慰劑組中,396名患者中有2名(0.5%),IFL+貝伐珠單抗組中,392名患者中有4名(1%),5-FU/LV+貝伐珠單抗組中,109名患者中有1名(1%)在治療過程中出現傷口開裂。有1例患者(研究1共有501名患者接受貝伐珠單抗治療),在術后超過2個月時接受貝伐珠單抗治療,出現了吻合口開裂。
在接受貝伐珠單抗治療的患者中,出現兩種不同的出血情況。最為常見的是輕微的出血,主要表現為1級鼻出血;第2種情況為嚴重的,有時甚至是致命的大出血。嚴重的出血事件最初出現在治療非小細胞肺癌的患者中,這提示了貝伐珠單抗不應被批準用于治療非小細胞肺癌。
在停用治療4個月后,26名接受IFL+貝伐珠單抗治療中的18名,10名接受IFL+安慰劑治療中的8名仍有持續性的高血壓。在所有的臨床研究中(n = 1032),有17名患者出現高血壓或高血壓加重而需要住院治療或停用貝伐珠單抗治療。
在研究1,相對于IFL+安慰劑,接受IFL+貝伐珠單抗治療的患者中,蛋白尿(尿蛋白為+或更高)的發生率和嚴重性均有升高。IFL+安慰劑治療組中有14%的患者出現尿蛋白為++或更高,IFL+貝伐珠單抗治療組有17%的患者出現,5-FU/LV貝伐珠單抗治療組有28%的患者出現。
44名同時接受貝伐珠單抗和蒽環類藥物治療的受試者中有6人(14%)發生,在299名曾經接受過蒽環類藥物或左胸壁放療的受試者中有13人(4%)出現。在另一個對照研究中,患者接受貝伐珠單抗+化療組充血性心力衰竭的發生率高于單純接受化療組。
做為一種治療用的蛋白質,必然存在潛在的免疫原性,因為檢查方法對檢測低滴度抗體還沒有足夠的敏感性。500名接受貝伐珠單抗治療(主要是和化療聯合)的患者的血清中,采用酶聯免疫吸附法檢測,沒有高滴度的抗貝伐珠單抗抗體存在。由于免疫原性的數據高度依賴于檢測方法的敏感性和特異性,而且,檢測陽性率還受多種因素的影響,包括樣品處理,樣品收集的時間,同時進行的治療以及潛在的疾病。
結論
在貝伐珠單抗應用的過程中,需要配合化療進行使用,能夠起到更好的治療作用,但是貝伐珠單抗在應用的過程中,要特別注意所導致的不良反應,比如常見的高血壓、蛋白尿、血栓形成、手足綜合征等不良反應。及時發現不良反應并給予相應的處理,對于更好的發揮貝伐珠單抗的療效是必要的。
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