5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用于治療實(shí)體惡性腫瘤，是胃腸道癌癥中的主要細(xì)胞毒性藥物。盡管氟嘧啶單藥治療取得了一些進(jìn)展，但10%-30%的氟嘧啶單藥治療患者出現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)毒性，導(dǎo)致0.5%-1%的患者死亡^[1]。

在研究5-FU不耐受的原因中發(fā)現(xiàn)，作為5-FU代謝的關(guān)鍵酶的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）在人群中有很高的突變比率。有0.1%-0.5%的人屬于完全性DPD缺乏癥，而部分DPD缺乏的人群比例高達(dá)3%-15%^[2]。目前臨床上往往建議中度或部分DPD酶活性患者（尿嘧啶濃度在16-150?ng/ml），建議初始劑量減少至少50%，而對(duì)于完全DPD缺乏癥的患者（尿嘧啶濃度>150?ng/ml），則強(qiáng)烈建議選擇替代藥物^[3]。

DPD將尿嘧啶（其內(nèi)源性底物）轉(zhuǎn)化為二氫尿嘧啶，治療前將檢測(cè)二氫尿嘧啶（UH₂）/尿嘧啶（U）比值或尿嘧啶濃度（U）單獨(dú)值可以反應(yīng)患者的DPD活性。現(xiàn)已有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，UH₂/U比值或DPD的基因（DPYD）的多態(tài)性分析與5-FU清除率和毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且將其應(yīng)用在臨床上切實(shí)有效，但其在日常臨床實(shí)踐中的應(yīng)用仍然有限。

雖然現(xiàn)在腫瘤學(xué)家非常關(guān)注5-FU過(guò)渡暴露所導(dǎo)致的毒性，但一些研究也表明有近50%的患者存在暴露不足的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致療效欠佳^[4]。因此，臨床上推薦使用5-FU濃度監(jiān)測(cè)（TDM），以確保所有患者藥物暴露水平正常。高比例的5-FU暴露不足是否與現(xiàn)在現(xiàn)行的DPD活性檢測(cè)要求有關(guān)，該研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的研究。

在Marine Dolat?等人的研究中，共納入了169名患者（80名女性和89名男性）。主要原發(fā)腫瘤部位為結(jié)直腸（40.8%）、胰腺（31.4%）和胃（11.2%），多為轉(zhuǎn)移性（76.3%）。56例患者在一個(gè)化療周期內(nèi)對(duì)5-FU濃度進(jìn)行采樣，54例患者在2個(gè)周期進(jìn)行采樣，34例患者在3個(gè)周期進(jìn)行采樣，17例患者在4個(gè)周期進(jìn)行采樣，對(duì)8例患者進(jìn)行5個(gè)或更多周期的采樣。研究中分別對(duì)患者的U、UH₂/U比值、基因型特征，以及5-FU代謝情況進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析。

該試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者U值或UH₂/U比值與DPYD基因型缺乏緊密關(guān)系，這一點(diǎn)與已有的論文形成鮮明對(duì)比。同時(shí)還首次指出了此研究中所得的5-FU清除率與DPYD基因型之間也缺乏相關(guān)性。

然而，該研究的最重要的發(fā)現(xiàn)在于，當(dāng)U值或UH₂/U比值在3-37.6 ng/mL和3-21.6時(shí)，患者的U值或UH₂/U比值與5-FU清除率沒(méi)有關(guān)系。不過(guò)該結(jié)論并不能否認(rèn)前人兩者有相關(guān)性的研究結(jié)論，因?yàn)樵谠撛囼?yàn)中研究對(duì)象的U最高值僅37.6?ng/ml，而前人的研究中存在大量40?ng/ml以上的患者群體。該研究錯(cuò)過(guò)了那些極端的病人。但是，在該研究中的U值大于30 ng/mL的患者，依照發(fā)過(guò)醫(yī)療的建議，應(yīng)當(dāng)調(diào)整5-FU的使用。然而，根據(jù)該研究的結(jié)果，這些患者實(shí)際面臨更高的暴露不足風(fēng)險(xiǎn)。他們的治療最終是受益于5-FU TDM的應(yīng)用，保證了其正常的血藥濃度。此外有45% U≥16 ng/mL患者也在檢測(cè)出低AUC后再頭兩個(gè)治療周期中及時(shí)增加劑量而受益。

盡管該研究的病例數(shù)不足，也缺乏高U值患者，但是實(shí)際治療過(guò)程顯示，如果單純依從U≥16 ng/mL減少劑量的建議，患者有暴露不足的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行5-FU TDM以避免療效損失。

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