伏立康唑TDM在惡性血液病患者中的評測
發布日期：
2025-01-17
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對于惡性血液病（MH）患者，由于其長期處于中性粒細胞減少狀態，且接受免疫抑制藥物治療，易發生侵襲性真菌感染（IFI），為此通常會使用伏立康唑進行治療或預防。鑒于伏立康唑血藥濃度具有個體間或個體內差異大的特性，受干擾的因素很多，而且有較明顯的副作用，醫院普遍要求對伏立康唑服用患者進行藥物濃度的監測（TDM），以保證藥物的谷濃度保持在一定范圍內（通常為1-5 mg/L水平）。


雖然目前對伏立康唑的TDM已逐漸推廣開，但是具體描述伏立康唑在醫院控制水平的文獻并不多。本研究所在的瑪格麗特公主癌癥中心（PM）將伏立康唑TDM視為常規需檢測的項目，研究者收集部分數據回顧性的分析了在該院正常用藥情況下，患者體內伏立康唑的濃度規律，同時觀察伏立康唑在谷濃度過高情況下的安全性。


試驗結果





為了在后期數據分析時能明確伏立康唑濃度波動的原因，該研究要求受試者均為本院住院患者，而且其首次用藥需再院內實施。在數據記錄上，除了藥物谷濃度外，還包括用藥原因、肝腎功能狀況、是否有其他干擾性藥物混用情況等。

依據上面的標準，本次研究共入選56為患者。在首次伏立康唑谷濃度檢測的數據中，有41位（73.2%）達到了治療范圍（1-5 mg/L）。其中30位（73.2%）在整個治療過程中，濃度均維持在治療范圍內；有10位（24.4%）在第二階段超出了范圍（7為超高，3位低于有效范圍），有1位（2.4%）在第3階段超出了范圍（偏低）。15位初始檢測不在范圍的患者中，11位（73.3%）濃度偏高，4位（26.7%）濃度偏低。此外，這15位患者中，8位患者經過劑量調整血藥濃度恢復到有效濃度范圍，7位則因為副作用或其他原因停止了伏立康唑用藥（如圖一所示）。


伏立康唑TDM在惡性血液病患者中的評測


圖1，伏立康唑監測流程圖

在患者治療過程中，23位（41.1%）有過副作用，這其中8位（34.8%）發現伏立康唑濃度過高。表1詳細描述了這8位患者的診斷、感染和后續治療情況。所有有副作用的患者中，19例發生轉氨炎，3例同時出現轉氨炎和神經毒性，1例（1.8%）出現光失。特別是轉氨炎，總共有28個不同的發作程度，其中12例（42.9%） 1級轉氨炎；12例（42.9%）2級;3級3例（10.7%）；1級（3.5%）4例. 在23位出現不良反應的患者中，有5位（21.7%）最終停止伏立康唑治療。

在全部患者中，39人曾服用可能影響伏立康唑代謝的其他藥物。這些藥物包括質子泵抑制劑pantoprazole和fluoxetine（可能引起伏立康唑水平升高），CYP2C19誘導劑letermovir（可能引起伏立康唑水平下降）。其中34人治療期間服用了pantoprazole。這34人中，有25人伏立康唑初測水平保持正常，6人偏高，3人偏低，而且還有18人發生過副反應（其中4人屬于伏立康唑水平偏高）。1位患者服用letermovir，但血藥水平正常，也沒有副反應。2位患者同時服用pantoprazole和letermovir，血藥水平正常，無副反應。但是1位患者同時服用了pantoprazole和fluoxetine，表現出伏立康唑水平升高，但沒有發生副反應。

伏立康唑TDM在惡性血液病患者中的評測

表1. 伏立康唑血藥濃度偏高患者（n=8）的副作用統計



結論





本研究的其中一個目的是觀察患者在正常治療用藥情況下，伏立康唑的血藥水平是否在正常治療范圍內，以及相關的副作用發生率。
該研究所獲得的73%的起始藥物濃度在正常范圍，高于以前報道的53%的數值[1]，而高血藥濃度的比例（21.4%）則要低于以前的報道（26%）[2]。造成這一差異的因素可能是不同的研究定義了不同的正常參考值范圍，或者采血時間控制不同。此外，該研究針對26例血藥濃度不在范圍的情況進行了藥物調整，其中17例恢復到正常，可見伏立康唑TDM有助于臨床用藥。
本研究中41.1%的副反應發生率與其他研究報道的相似（42%）[3]。但是發生副反應的患者中僅有34.8%（8例）血藥濃度是超標的。很難直接將這些副作用的發生于伏立康唑血藥濃度高聯系起來，而且可以推測，伏立康唑在正常水平是也可能導致副反應。不過，在本次研究中的3例神經毒副作用的患者均有過高的的伏立康唑谷濃度的情況（>5.5mg/L），而其他患者沒有。
該文獻的局限在于樣本量依然很小，因此發現部分特征性變化時，依然不能給出一個明確的結論。比如本研究發現3例神經毒副作用的患者均有藥物濃度過高的情況，但是也不能將其歸結為只有高藥物濃度才發生神經毒性。



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伏立康唑TDM在惡性血液病患者中的評測

伏立康唑TDM在惡性血液病患者中的評測



檢測項目


伏立康唑TDM在惡性血液病患者中的評測


參考文獻：

1. Sebaaly, J.C., S.H. MacVane, and T.B. Hassig, Voriconazole concentration monitoring at an academic medical center. Am J Health Syst Pharm, 2016. 73(5 Suppl 1): p. S14-21.

2. Yi, W.M., et al., Voriconazole and posaconazole therapeutic drug monitoring: a retrospective study. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2017. 16(1): p. 60.

3. Park, W.B., et al., The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis, 2012. 55(8): p. 1080-7.





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