他克莫司用藥指南——個(gè)性化治療的策略解讀
發(fā)布日期：
2023-11-27
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他克莫司用藥指南——個(gè)性化治療的策略解讀


他克莫司

他克莫司作為肝、腎移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)的一線用藥，在臨床上得到了較好的治療效果。但由于其有效劑量下治療窗窄，藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、敏感度及耐受性的個(gè)體差異大，給予同樣劑量的他克莫司會(huì)出現(xiàn)不同的血藥濃度，從而導(dǎo)致肝腎功能損害、惡心、嘔吐及高血糖等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外對(duì)他克莫司的合理用藥發(fā)布了相關(guān)指南。慮到種族以及不同疾病間存在差異，本文對(duì)已有指南進(jìn)行解讀，并結(jié)合我國(guó)最新發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南( 試行) 》，歸納整理了適用于中國(guó)人群的他克莫司個(gè)體化用藥方法，以期為臨床他克莫司的合理使用提供幫助。



個(gè)體遺傳差異對(duì)他克莫司用藥的影響



他克莫司體內(nèi)血藥濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡和病理生理狀態(tài)等。其中，遺傳差異是導(dǎo)致個(gè)體差異的主要原因。他克莫司在體內(nèi)主要通過(guò)肝進(jìn)行代謝，其血藥濃度與人體代謝酶的活性高度相關(guān)。肝藥酶 CYP3A4及CYP3A5是他克莫司在肝中進(jìn)行脫甲基代謝的主要酶類，其中 CYP3A5 的基因多態(tài)性與遺傳高度相關(guān)，存在顯著的種族差異，見(jiàn)表 1。由于 CYP3A5 的基因多態(tài)性對(duì)他克莫司的血藥濃度具有顯著影響，世界各國(guó)均發(fā)布了基于藥物基因組學(xué)的他克莫司用藥指南。
美國(guó)臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟的指南建議: CYP3A5 慢代謝型患者推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他克莫司，快代謝型和中代謝型患者推薦的起始劑量應(yīng)增加至標(biāo)準(zhǔn)劑量的 1.5 ～ 2.0 倍，并通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥劑量。2011 年荷蘭藥物基因組學(xué)工作組也指出他克莫司的代謝和 CYP3A5 的基因多態(tài)性具有相關(guān)性，但并未給出具體的劑量調(diào)整建議。2015 年我國(guó)發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南( 試行) 》中也明確強(qiáng)調(diào) CYP3A5 在他克莫司的代謝中具有重要作用，其活性降低可導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加，攜帶 CYP3A5* 3 / * 3 基因型的移植患者應(yīng)減少他克莫司的用藥劑量，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)。各國(guó)指南中基于 CYP3A5 基因型推薦的他克莫司起始劑量見(jiàn)表 2。


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他克莫司用藥指南——個(gè)性化治療的策略解讀


上述指南均從藥物基因組學(xué)的角度提出了他克莫司劑量調(diào)整建議，為臨床合理、安全地使用他克莫司提供了參考。而治療藥物監(jiān)測(cè)是目前臨床中檢測(cè)他克莫司合理用藥的另一個(gè)重要手段，國(guó)內(nèi)外也制定了他克莫司治療藥物監(jiān)測(cè)的相關(guān)指南。


他克莫司的治療藥物監(jiān)測(cè)




01


他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

他克莫司口服后在胃腸道吸收不完全，且個(gè)體差異大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5 h可達(dá)最高血藥濃度，有些患者在1～3 h達(dá)峰。生物利用度為5%～67%，在肝移植患者中該藥平均生物利用度約為 21.8%，腎移植患者中約為 20.1%。他克莫司吸收后可廣泛分布在體內(nèi)，在心、肝、腎等組織中血藥濃度較高。他克莫司主要經(jīng)肝代謝，目前發(fā)現(xiàn)至少有 9 種代謝產(chǎn)物，其中缺甲基組被認(rèn)為是肝微粒體的主要代謝產(chǎn)物，其代謝后主要由膽汁經(jīng)糞便排出體外。

02


他克莫司使用方法

他克莫司作為免疫抑制劑用于器官移植時(shí)，一般推薦口服給藥，無(wú)法口服給藥時(shí)才考慮靜脈用藥，但應(yīng)盡早( 一般 2～3 d 內(nèi)) 轉(zhuǎn)為口服給藥。從靜脈轉(zhuǎn)口服時(shí)，首次口服劑量應(yīng)在停止靜脈用藥后 8～12 h 給予。口服給藥時(shí)，建議空腹或至少餐前 1 h 或餐后 2～3 h 分 2 次服用( 早晚各 1 次) ，以溫水送服最佳。如必要，可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。2010 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)制定的《他克莫司在臨床腎移植中的應(yīng)用指南》和 2016 年《中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南》均推薦他克莫司口服劑量為 0．05～0．25 mg /( kg·d)。靜脈給藥時(shí)，總劑量推薦為 0.05～0.10 mg /( kg·d) 。2015 年《他克莫司在臨床肝移植中的應(yīng)用指南》推薦他克莫司口服給藥劑量為 0．075～0．150 mg /( kg·d) ; 靜脈給藥時(shí)，總劑量推薦為 0．01 ～ 0．05 mg /( kg·d) 。具體用藥方式和劑量范圍見(jiàn)表 3。但上述指南均未根據(jù)患者的代謝類型給出具體起始劑量。


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?

03


?他克莫司的治療藥物監(jiān)測(cè)與目標(biāo)谷濃度

他克莫司的治療窗窄，其治療劑量接近于中毒劑量，不同個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)特征和生物利用度存在較大差異，因此必須監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行給藥劑量的調(diào)整，從而在一定時(shí)間內(nèi)盡快達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。目前，臨床上一般采用谷濃度( C0 )?作為他克莫司治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并根據(jù)其進(jìn)行個(gè)體化用藥劑量調(diào)整。但由于他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)特征存在較大的個(gè)體差異，在某些情況下谷濃度與濃度-時(shí)間曲線下面積之間的相關(guān)性較差。
最新研究表明，相比于全血谷濃度，他克莫司和環(huán)孢素等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度與藥效相關(guān)性更為顯著，可作為新型治療藥物的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但這一觀點(diǎn)仍缺乏相關(guān)指南支持。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南對(duì)他克莫司血藥濃度的監(jiān)測(cè)頻率和目標(biāo)谷濃度的范圍給予相應(yīng)的建議和規(guī)定。如改善全球腎病預(yù)后組織( Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)?推出的《KDIGO?臨床實(shí)踐指南:?腎移植受者的診治》對(duì)于使用他克莫司作為免疫抑制劑的腎移植患者推薦監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，且監(jiān)測(cè)頻率至少應(yīng)達(dá)到以下要求:?移植術(shù)后短期內(nèi)隔日監(jiān)測(cè)，直到達(dá)到目標(biāo)濃度;?更改藥物或患者狀況出現(xiàn)變化可能影響血藥濃度時(shí)應(yīng)立即測(cè)定;?出現(xiàn)腎功能下降提示有腎毒性或排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即測(cè)定;?建議使用服藥后?12 h?谷濃度作為他克莫司治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)。
此外，中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)?2015?年制定的《他克莫司在臨床肝移植中的應(yīng)用指南》和《中國(guó)兒童肝移植臨床診療指南》、2010?年制定的《他克莫司在臨床腎移植中的應(yīng)用指南》和?2016?年制定的《中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南》均提出，應(yīng)根據(jù)臨床需要確定治療藥物監(jiān)測(cè)頻率。同時(shí)也推薦給藥后?12 h?谷濃度作為他克莫司治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并建議在給藥前?0.5 h?內(nèi)抽血。不同器官移植患者的他克莫司治療藥物監(jiān)測(cè)頻率和目標(biāo)谷濃度見(jiàn)圖?1、圖2?


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個(gè)體化用藥建議



目前，國(guó)內(nèi)臨床中他克莫司的用藥主要依托治療藥物監(jiān)測(cè)技術(shù)，臨床醫(yī)師往往參考他克莫司用藥指南推薦的起始劑量范圍，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)選擇用藥劑量，再根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果不斷調(diào)整給藥劑量以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。這種傳統(tǒng)的用藥方式在臨床上存在一定滯后性，增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和治療成本。因此，為彌補(bǔ)以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行他克莫司給藥的不足，本研究解讀并分析上述指南，將藥物基因組學(xué)與治療藥物監(jiān)測(cè)有機(jī)結(jié)合，整合歸納出適用于中國(guó)人群的他克莫司個(gè)體化用藥建議。我們提出的他克莫司個(gè)體化用藥方法可分為 2 個(gè)階段，包括起始劑量預(yù)測(cè)和維持劑量調(diào)整。首先，使用他克莫司前，利用基因檢測(cè)技術(shù)確定 CYP3A5 基因分型以判斷患者的代謝類型，預(yù)測(cè)他克莫司的起始劑量; 然后，根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)的結(jié)果對(duì)用藥劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。達(dá)到目標(biāo)濃度后仍需定期進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，以提高臨床療效，避免不良事件的發(fā)生。他克莫司個(gè)體化用藥建議見(jiàn)圖 3


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丹大生物

他克莫司（化學(xué)發(fā)光）性能驗(yàn)證方案



比對(duì)項(xiàng)目：他克莫司（FK506）
實(shí)驗(yàn)方案：對(duì)比某進(jìn)口品牌與丹大生物DF200i兩種方法學(xué)，驗(yàn)證他克莫司檢測(cè)試劑盒的一致性與差異性的研究。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：樣本測(cè)值相關(guān)性R2=0.9743,滿足實(shí)驗(yàn)要求。


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【參考文獻(xiàn)】

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