丹大生物大分子藥物TDM監測 | 阿達木單抗TDM重點指南與研究分析
發布日期：
2023-10-20
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前言

阿達木單抗是全球第一個全人源的治療性單克隆抗體，于 2002 年首次被批準用于治療中重度類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA），當前全球已有 17 個適應癥，在中國獲批用于治療 RA、 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑病（psoriasis，PsO）、克羅恩病（Crohn's disease，CD）、葡萄膜炎（uveitis，UV）、多關節型幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA），是同靶點藥物中適應癥最廣的藥物。原研藥物修美樂于 2021 年全球銷售額已超 200 億美元，臨床應用廣泛，同時國內已有 6 款阿達木單抗生物類似藥相繼獲批上市并進入醫保，大大增加了患者的可及性。
阿達木單抗的藥理作用為靶向阻斷腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與細胞膜表面 TNF 受體 p55 和 p75 的相互作用從而消除其生物學功能。阿達木單抗原發治療無應答和治療過程中失應答是臨床用藥最為關注的問題，究其原因可分為非 TNF-α 依賴的疾病進程和不充分的藥物暴露，前者為疾病機理性的靶點治療失敗，后者為藥物代謝動力（藥動學）學治療失敗，后者又可進一步被細分為是否由于免疫原性導致的暴露不充分。因此，有效藥物暴露對治療獲益至關重要，基于良好的暴露和效應關系，目前已有相關指南和共識對于生物制劑的優化治療推薦采用治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）的方式。TDM 是通過檢測體內暴露和免疫原性來優化治療，有助于評估機理性的治療失敗和暴露不充分導致的治療失敗。在臨床實踐中客觀評估患者治療失敗的原因時進行TDM 稱之為被動 TDM 模式，同時對于治療緩解期患者可通過主動 TDM 方式優化給藥方案來獲得最大的治療獲益。



TDM必要性




01
阿達木單抗暴露的個體間差異、個體內變異和種族差異
阿達木單抗作為一種治療性的單克隆抗體，其體內藥動學行為與大多數單抗藥物類似。阿達木單抗采用皮下給藥方式，絕對生物利用度為64%，給藥后 5～7 天達到峰值，主要分布在循環體液中，穩態表觀分布容積為 5～6 L，平均終末消除半衰期大約為兩周，主要通過蛋白水解酶分解代謝，此外會被產生的抗藥抗體加速清除。在阿達木單抗生物類似藥 AMJEVIT 的 3 期注冊臨床試驗中觀察到 RA 患者使用原研阿達木單抗治療 12 周時谷濃度的個體間變異和 PsO 患者治療16 周時谷濃度的個體間變異均超過了200%；課題組觀察到 AS 患者治療 12 周谷濃度的個體間變異為 63%。以上結果均提示阿達木單抗在常規劑量治療下展示出了顯著的藥動學個體差異。抗藥抗體的產生是藥動學個體差異的一個重要因素，在前瞻性隊列研究中觀察到抗藥抗體陽性患的血藥濃度較低，并且抗藥抗體強度越大對藥物濃度影響越大。筆者課題組在前瞻性隊列研究中同樣觀察到血藥濃度受到抗藥抗體的影響，并且這種現象只在持續性陽性的患者中存在。同樣個體內變異也決定了藥物 TDM 的策略選擇，筆者課題組在前期研究中觀察到 AS 患者治療達到穩態后谷濃度的個體內變異為 11%（IQR：8%～17%，n=43），其中有 5 例患者表現出了高度變異（>50%），均為濃度持續下降，這提示可能因抗藥抗體的產生增加了藥物的清除。由此可見，阿達木單抗的濃度暴露在個體間存在巨大變異，變異重要的因素可能來自于強度較高或是持續陽性的抗藥抗體；個體內 濃度暴露變異相對較小，同時需要關注因抗藥抗體產生導致的濃度丟失。生物制劑因其不依賴肝藥酶代謝，往往在各個種族中暴露較為接近。通過生物類似藥在不同種族的健康男性受試者的藥動學研究可發現，所采用參照藥暴露在西方人群和中國人群中接近。監管部門審批報告中比較中國 CD 患者與西方研究及日本患者研究的暴露，通過群體藥動學建模校正體重差異后顯示中國與西方受試者的藥動學相似。修美樂注冊審批報告和說明書中關于西方人群和中國人群在多個疾病治療中采用相同的治療方案獲得了較為一致的臨床獲益。因此，阿達木單抗在不同種族中的治療暴露和療效可借鑒性較好。






















































































02
?阿達木單抗體內暴露與療效的相關性
目前已有大量的文獻關注阿達木單抗血藥濃度與療效的相關性，研究主要集中在 IBD 患者群體，其次RA、PsO、PsA 和 AS 群體中同樣觀察到類似的血藥濃度與療效的相關性，研究人群主要在西方人群和亞洲人群。PANTS 研究是1個由英國 120 個中心歷時 4 年完成的前瞻性隊列研究，包含 655 例首次采用阿達木單抗治療的活動性 CD 患者，466 例患者在誘導期結束（14 周）完成評估和藥物濃度及抗藥抗體檢測，441例患者完成了54 周的隨訪。14 周谷濃度是臨床緩解的獨立預測因素，不管是在誘導治療結束還是 54 周隨訪，最佳的預測濃度是12 μg/mL。DIAMOND 研究是 1 個評價日本CD患者使用阿達木單抗單藥治療和聯合硫唑嘌呤治療的隨機對照試驗，其事后分析表明治療 26 周谷濃度水平與治療 52 周臨床緩解相關，谷濃度大于5 μg/mL 的患者可實現更好的臨床緩解。Ungar 等在 IBD 患者群體中觀察到隨著阿達木單抗穩態谷濃度的增加，患者達到黏膜愈合的成功率越高，濃度達到12 μg/mL 時則有效率不再進一步增加，報告治療濃度窗為 8～12 μg/mL 可實現80%～ 90% 的患者達到黏膜愈合。1個在 RA 患者群體中進行的單中心前瞻性隊列研究納入 221 例患者，通過收集治療 28 周的疾病評分（DAS28）和谷濃度血樣，結果分析顯示阿達木單抗谷濃度大于 5 μg/mL 與治療良好應答相關，從量效曲線上觀察到谷濃度大于 8 μg/mL 則獲益達到了平臺期，報告的最佳谷濃度范圍為 5～8 μg/mL。該結果被基于英國 60 個研究中心的 BRAGGSS 研究和 1 個基于 PsA 患者隊列的研究所證實。BSTOP 研究是基于英國藥物警戒注冊項目， 前瞻性地登記 60 個研究中心的中重度 PsO 患者，包含了 544 例使用阿達木單抗治療的患者，不同的數據集分析顯示最低有效濃度需要超過3.2 μg/mL， 超過 7 μg/mL 則達到療效平臺期。在治療 1～12 周期間的血藥濃度可預測治療 6 個月的臨床應答，濃度范圍依然是 3.2～7 μg/mL。除此以外，如果患者穩態濃度（治療>9 周）達到 3.2～7 μg/mL 可預測采樣 6 個月后的治療應答。濃度范圍與之前基于 135 例 PsO 患者的有效濃度范圍接近（3.5～7 μg/mL）。值得注意的是有 2 個研究是在中國人群中完成的，1個回顧性研究評估了32 例采用阿達木單抗治療的 CD 患者，在誘導治療結束時發現阿達木單 抗谷濃度大于 8 μg/mL 與臨床緩解相關。筆者課題組進行的 1 個基于 AS 患者采用阿達木單抗治療的前瞻性隊列研究，治療 12 周的阿達木單抗穩態谷濃度大于 9.8 μg/mL 與臨床應答相關，量效關系曲線顯示谷濃度維持在 8～12 μg/mL 時，患者治療獲益較為理想。阿達木單抗在臨床研究和實踐中相對安全，目前還沒有藥物暴露與不良反應之間的相關性報道，但是過高的暴露有可能會增加感染的風險，同時在量效關系中并未觀察到更多的獲益，改善無價值的過高暴露可能能夠減少治療費用。鑒于此，通過 TDM 的方式優化阿達木單抗的治療有可能會帶來更好的獲益。






當前的指南和共識建議




目前已有指南和共識關注了 TDM 在 TNF-α 抑制劑優化治療中的作用，其中包括 2017 年美國胃腸病協會（American Gastroenterological Association，AGA）發布的 TDM 在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）治療中的應用指南和 2019 年新西蘭胃腸病協會發布的該主題指南，及在 IBD 治療領域的多個共識。2022 年歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）發布了 TDM 在風濕骨關節炎中應用考慮要點。除此以外，IBD 臨床診療指南中對 TNF-α 抑制劑進行 TDM 的推薦和解釋。詳細信息可參見表1。


AGA 發布的循證指南
01
指南推薦：
TNF-α 抑制劑治療失應答的患者可采用被動 TDM 方式改變治療（弱推薦，極低質量）。
02
指南推薦：
推薦的谷濃度閾值為7.5 μg/mL。當濃度大于7.5 μg/mL 時表示患者出現了機理性的治療失敗，需要更換不同治療機制的藥物；當濃度低于7.5 μg/mL 時則需要進一步評估抗藥抗體強度，抗藥抗體高強度則表示患者因免疫原性導致藥物濃度較低而出現藥動學治療失敗，可考慮采用同靶點藥物或者不同靶點藥物，未檢測到抗藥抗體或抗藥抗體強度較低時則考慮非免疫原性導致的藥動學治療失敗，可采用強化治療方案（縮短給藥間隔、增加給藥劑量或合并使用免疫調節劑）。


澳大利亞 IBD 循證共識
01
澳大利亞 IBD 循證共識
于2017年發布了 IBD 患者 TNF-α 抑制劑 TDM 應用的循證共識，由多個國家的 IBD 專家組成的專家組分別于 2016 年、2019 年和 2021 年分別對當前的證據進行了綜述并形成了推薦意見。
02
指南推薦：
初始治療無應答或是治療應答丟失的患者可采用TDM 優化治療，當谷濃度達到 10～15 μg/mL 時仍療效不佳考慮機理性治療失敗，專家組認為誘導治療結束時、維持期治療間歇性或是被動 TDM 調整治療方案的患者可采用主動 TDM 方式，谷濃度應維持在 8～12 μg/mL。包含中國專家的亞太 IBD 工作組在 IBD 治療共識中同樣提到了建議采用被動 TDM 方式優化 TNF-α 抑制劑治療，阿達木單抗的有效穩態谷濃度在 4～8 μg/mL 之間。中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組借鑒了亞太 IBD 工作組的建議，對于阿達木單抗治療繼發失應答者可考慮通過 TDM 指導用藥，有效穩態谷濃度在 4～8 μg/mL。???


EULAR要點解讀
01
指南推薦：
推薦被動 TDM 可用于風濕骨關節炎患者治療方案的優化，TDM 對患者治療無應答的理解有幫助，但是因檢測方法的多樣性、研究結果的差異性和適應癥種類較多對于濃度閾值未能形成推薦，對于是否日常開展主動 TDM 沒有能夠形成推薦意見。


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血藥濃度閾值和臨床決策




不管是被動 TDM 還是主動 TDM 方式，最佳的血藥濃度范圍和閾值是決策的關鍵點。針對不同的疾病，阿達木單抗需要的血藥濃度不盡相同，所需要維持的血藥濃度需要考慮疾病種類及所期望的緩解程度，例如 CD 患者實現組織學緩解的濃度要高于生物學緩解。除此以外，不同的研究隊列所采用的評價指標存在差異，評價指標又多為主觀評分和非特異性的炎癥指標，存在較大的變異，進而不同研究之間的有效濃度范圍或閾值存在差異。綜合當前研究較為合適的暴露范圍可能為 5～12 μg/mL （CD，RA，AS），3.5～7 μg/mL（PsO），在 UV 和 JIA 疾病中的研究數據缺乏。在個體患者被動 TDM 決策過程中，考慮到阿達木單抗藥物濃度在個體內變異較小的藥動學特性，綜合比較患者自身在誘導緩解時的血藥濃度和疾病復發時的濃度對暴露是否充分的評估可能有所幫助。


DIAGREAT
丹大生物大分子單抗藥物


項目中文名稱
項目名稱
阿達木單抗測定試劑Adm fDA
游離抗阿達木單抗抗體測定試劑Adm fADA

※可以提供科研試劑盒


大分子藥物TDM檢測項目


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參考文獻

【1】丁肖梁,繆麗燕.基于治療藥物監測優化阿達木單抗治療:當前證據和展望[J].中國循證醫學雜志, 2023.

【2】中國炎癥性腸病診療質控評估中心, 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 生物制劑治療炎癥性腸病專家建議意見. 中華炎性腸病雜志, 2021, 5(3): 193-206.

【3】U. S. Food & Drug Administration. Clinical pharmacology biopharmaceutics review(s) for Amjevita (adalimumab-atto). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761024Orig1s000ClinPharmR.pdf.

【4】Feuerstein JD, Nguyen GC, Kupfer SS,?et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2017, 153(3): 827-834.

【5】Mitrev N, Vande CN, Seow CH,?et al. Review article: consensus statements on therapeutic drug monitoring of anti-tumour necrosis factor therapy in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 46(11-12): 1037-1053.

【6】Cheifetz AS, Abreu MT, Afif W,?et al. A comprehensive literature review and expert consensus statement on therapeutic drug monitoring of biologics in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 2021, 116(10): 2014-2025.





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