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發(fā)布日期：
2023-09-25
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治療藥物監(jiān)測

TDM
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治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是臨床藥學工作的一個重要組成部分，是進行個體化治療的手段之一。隨著現(xiàn)代分析技術水平的提高，血藥濃度測定日漸成熟。近期本院臨床藥學室擬增加萬古霉素、卡馬西平、丙戊酸鈉、地高辛、環(huán)孢素、他克莫司和嗎替麥考酚酯這7種藥物的 TDM，在籌措過程中，發(fā)現(xiàn)文獻報道及部分醫(yī)院的有效血藥濃度范圍不十分明確。經(jīng)咨詢幾家已經(jīng)開展 TDM 的醫(yī)院，其中有的醫(yī)院并未給出有效血藥濃度范圍，有的醫(yī)院給出的血藥濃度范圍過于寬泛，無參考價值，有失監(jiān)測初衷。故筆者通過查找文獻，分析能夠達到藥物治療目的的最低有效濃度和出現(xiàn)中毒反應的最小中毒濃度，以期作為臨床 TDM 值的參考范圍。









一 7種藥物有效血藥濃度

Blood
concentration

萬古霉素（VAN）
01

Eli Lilly Japan K.K,Seishin Laboratories?生產(chǎn)的注射用鹽酸 VAN 說明書中注明：靜滴結(jié)束 1~2 h 后血中濃度（即峰濃度）為 25~40μg·mL-1，最低血藥濃度不超過10μg·mL-1。同時指出，峰濃度 60~80μg·mL-1?以上，谷濃度超過30μg·mL-1， 可出現(xiàn)腎、聽力損害等副作用。國內(nèi)已發(fā)表文獻大多以 5~10μg·mL-1為推薦治療谷濃度。2009 年美國有關指南推薦，VAN 的谷濃度應達到10~20μg·mL-1，而菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨關節(jié)炎、腦膜炎以及院內(nèi)感染的肺炎患者應達到15~20μg·mL-1；國外有報道，VAN 對 MRSA HAP 的臨床治療失敗率為40.0%，其最低抑菌濃度 (MIC) 增高可能是原因之一。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn) MRSA 菌株的高 MIC 值患者的 VAN 臨床治療無效率、病原菌未清除率及復發(fā)率均高于低 MIC 值患者。因此，本院采用美國指南推薦的標準作為患者 VAN 谷濃度值的有效參考范圍，這也與 VAN 臨床應用劑量專家組推薦一致；其峰濃度參考說明書的規(guī)定為 25~40μg·mL-1，最高不得超過60μg·mL-1。


卡馬西平（CBZ）
02

通過查閱不同生產(chǎn)廠家的 CBZ 藥品說明書，發(fā)現(xiàn)其有效血藥濃度表述不一：北京太洋藥業(yè)有限公司和河南天方藥業(yè)股份有限公司的 CBZ 的說明書中沒有明確該藥的血藥濃度范圍；北京紫竹藥業(yè)有限公司、賽諾菲（杭州）制藥有限公司和齊魯制藥有限公司的說明書明確血藥濃度范圍為“維持血藥濃度應在 4～12μg·mL-1”；北京諾華制藥有限公司的說明書表述為“在治療范圍”的穩(wěn)態(tài)血漿濃度具有極大的個體差異：據(jù)大多數(shù)患者在4~12μg·mL-1（ 即 17~50μmol·L-1）”。多數(shù)參考文獻和《臨床用藥須知》中明確 CBZ 成人有效血藥濃度為 4~12μg·mL-1。郭桂梅研究發(fā)現(xiàn)，采用 Dimension 臨床生化系統(tǒng)及CRBM Flex試劑盒測定CBZ谷濃度，當 CBZ 血藥濃度在 8~10μg·mL-1，甚至>10μg·mL-1時其療效仍較差，故不應盲目增加 CBZ 的劑量，即使達到中毒劑量，其療效也可能沒有變化。我院常備的 CBZ 為北京諾華制藥有限公司和齊魯制藥有限公司兩個廠家生產(chǎn)的藥品，將其有效血藥濃度范圍界定在 4~12μg·mL-1。李苗霞等研究發(fā)現(xiàn)，采用熒光偏振免疫法測定 CBZ 谷濃度值，CBZ 在血藥濃度< 4μg·mL-1時，控制癲癇發(fā)作的有效率為46.43%，因此，TDM 不是制定和調(diào)整 CBZ 給藥方案的唯一依據(jù)，醫(yī)師首先一定要結(jié)合臨床癥狀來實施個體化的藥物治療。


丙戊酸鈉（VPA）
03

有研究報道，VPA 不同血藥濃度范圍內(nèi)都出現(xiàn)了不良反應，隨著血藥濃度的增加，不良反應的發(fā)生率有增多的趨勢。《臨床用藥須知》將 VPA 有效血藥濃度范圍界定為50~100μg·mL-1。而賽諾菲（杭州）制藥有限公司說明書按 VPA 的適應證提供了不同的有效范圍參考值：抗癲癇為40~100μg·mL-1；抗躁狂為 50~125μg·mL-1。劉立麗等研究發(fā)現(xiàn)，采用熒光偏振免疫法測定 VPA 谷值，其血藥濃度與療效呈低度相關；在血藥濃度低于常規(guī)的有效范圍（< 50μg·mL-1）時，仍有45.7% 的患者控制良好。從文獻中不能確定其< 50μg·mL-1?患者組中介于40~50μg·mL-1?的患者比例有多少，故也難以判斷其< 40μg·mL-1?患者的控制情況。大部分文獻中 VPA 抗癲癇的有效范圍參考值也界定在 40~100μg·mL-1。曾艷等研究發(fā)現(xiàn)，采用熒光偏振免疫法測定 VPA 谷值，其血藥濃度在 90~160μg·mL-1的患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應或肝功能、血常規(guī)指標的嚴重異常。因此，VPA 血清濃度> 100μg·mL-1是否定位為危急值還值得商榷，但應嚴密監(jiān)測患者肝功能、血常規(guī)。本院最終以賽諾菲（杭州）制藥有限公司說明書提供值（表 1）為有效范圍參考值。


地高辛（DIG）
04

有研究表明，DIG 中毒的發(fā)生與血藥濃度有一定的關聯(lián)性，可通過監(jiān)測血藥濃度來預防 DIG 中毒的發(fā)生。DIG?說明書中對其血藥濃度相關提示如下：“地 高辛血藥濃度為> 2.0~2.5 ng·mL-1，應警惕地高辛藥物過量或毒性反應”。2010 年版《臨床用藥須知》中 DIG 的治療血藥濃度為 0.5~2.0 ng·mL-1。2010 年版發(fā)布后，大部分文獻依然采用 0.8~2.0 ng·mL-1?為 DIG 的血藥濃度參考范圍。基于保證臨床療效考慮，本院按 0.8~2.0 ng·mL-1?為 DIG 的血藥濃度的參考標準。


環(huán)孢霉素（CsA）
05

國內(nèi)關于 CsA TDM 的文獻很多，本院腎移植患者采用以 CsA 為主的三聯(lián)免疫抑制方案時 CsA 的血藥濃度參考對存活3年、7年和10年以上腎移植患者 CsA TDM 的分析結(jié)果。心臟移植患者用藥主要參考安貞醫(yī)院的臨床療效研究結(jié)果。早在1998年就有關于肝移植術后 CsA 谷濃度適宜范圍為 300 ~ 500 ng·mL-1，不宜超過 500 ng·mL-1，否則易出現(xiàn)不良反應的報道。2002年孫燕燕等報道，應用 CsA 時可使谷濃度于術后早期維持在 250~350 ng·mL-1，3 個月后維持在200~300 ng·mL-1。楊勤玲等對 CsA 的峰濃度值進行了監(jiān)測并提出其參考范圍。僅查到骨髓移植患者 CsA 谷濃度的參考范圍。王羽等研究發(fā)現(xiàn)，造血干細胞移植患者 CsA 的谷濃度在 150~300 ng·mL-1可獲得較好的抗排異效果，且 ADR 發(fā)生率低。白薇等報道，CsA 為目前公認的治療獲得性單純紅細胞再生障礙貧血（PRCA）的首選藥，并提出治療 PRCA 的最低有效血藥濃度為75 ng·mL-1。血紅蛋白恢復正常或提升30 g·L-1?后，只需較小的維持治療量與較低的 CsA 濃度，即最低維持濃度為 54~61.98 ng·mL-1。


他克莫司（FK506）
06

安斯泰來制藥 (中國) 有限公司生產(chǎn)的他克莫司膠囊（普樂可復）說明書中指出，他克莫司全血谷濃度維持在20 ng·mL-1?以下， 大多數(shù)患者臨床狀況可控。其說明書對服用 FK506 的腎移植患者推薦參考值如下：術后1個月內(nèi)目標全血谷濃度為 6~15 ng·mL-1，第 2~3 個月為 8~15 ng·mL-1，第 4~6 個月后為 5~10 ng·mL-1，并維持；對服用 FK506 的肝移植患者推薦參考值如下：術后1個月內(nèi)目標全血谷濃度為10~15 ng·mL-1，第 2~3 個月為7~11 ng·mL-1， 第 4~6 個月后為 5~8 ng·mL-1，并維持。2010 年中華醫(yī)學會器官移植學分會撰寫的《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》中推薦的 FK506 目標全血濃度值與上述說明書中參考值一致。中華醫(yī)學會器官移植學分會撰寫的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》中推薦的 FK506 目標全血濃度值較上述說明書更加詳細，見表1。其中僅列出文獻提及的普通人群參考范圍。


嗎替麥考酚酯（MMF）
07

MMF?在體內(nèi)分解為活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸 （MPA），臨床主要監(jiān)測 MPA 的血藥濃度。唐崑等研究報道，腎移植患者臨床依據(jù)經(jīng)驗用藥時，其體內(nèi) MPA 谷濃度差異非常大，提示 MPA TDM 的必要性，同時該研究初步推測 MPA 合并 CsA 時的血藥濃度參考范圍為 0.1395~3.3684 μg·mL-1， 合并 FK506 時為 0.16401~13.7028 μg·mL-1。Shaw 等研究報道給予 MMF 1 日 2 次，1 次 1 g，其服藥后 12 h 內(nèi)的 MPA 曲線下面積（AUC）相差 10 倍。Le Meur 等研究表明，每日服用 MMF 2 g，第 7 天患者的平均 MPA AUC 為 27.7 mg·h·L-1，至 3 個月時其值為 38.5 mg·h·L-1，但在 3 個月中，平均 MPA 的谷濃度維持在相同的水平，提示 MPA 的谷濃度值不能完全估計總的 MPA 暴露量，國外 報道中多以 MPA AUC 值來考察其個體化療效。因此，不能單純的以 MPA 的谷濃度值來界定 MMF的有效范圍，建議增加測定其峰濃度。有報道提出了 MPA AUC 的治療窗為 30~60 mg·h·L-1，基于幾個 PK 研究，能確保80% 的患者 AUC 高于30 mg·h·L-1時的 MPA 谷濃度值為至少1.3 μg·mL-1（合并 CsA）或 1.9 μg·mL-1（合并 FK506）。后來的臨床試驗研究進一步確認了 MPA AUC 的最低值應為30 mg·h·L-1。文獻報道 MPA 濃度低于 1~2 μg·mL-1?時發(fā)生急性排異反應可能性大，濃度高于3~4μg·mL-1時出現(xiàn)不良反應的可能性大。故此，臨床應以 MPA 的 AUC 值為個體化給藥標準，建議參考范圍為30~60 mg·h·L-1；若監(jiān)測 AUC 值可行性不大，則建議監(jiān)測 MPA 的血藥濃度，參考其相關文獻，建議與 CsA 合用時，其值應 > 1.3μg·mL-1，與FK506 合用時應 > 1.9 μg·mL-1。


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二 討論

Discuss
影響藥物 TDM 的因素很多，如個體差異、藥物劑型、給藥途徑、生物利用度、采血時間、檢測方法、疾病狀態(tài)、食物與藥物相互作用、患者的依從性等。有報道不同的 EDTA-K2 抗凝真空采血管可能會對 CsA 的檢測結(jié)果產(chǎn)生重要影響。因此，在臨床中應制定規(guī)范的操作流程，采用一致的檢測方法和條件，行業(yè)協(xié)會或衛(wèi)計委應定期組織各醫(yī)院 TDM 實驗室進行室間質(zhì)量評定，從各個環(huán)節(jié)保證 TDM 的準確性和可比性，以利于通過今后工作中積累的病例數(shù)據(jù)來推測適于我國患者的藥物有效濃度范圍。今后應對表 1 中數(shù)據(jù)進行適當調(diào)整，并不斷規(guī)范合理用藥，提高患者的依從性。比如，對于 VAN 給藥方法，建議醫(yī)師對重癥感染患者采用首劑負荷劑量，美國指南推薦的首劑負荷劑量為 25~30 mg·kg-1，以迅速達到理想谷濃度，提高治療效果。此外，雖然調(diào)整藥物血藥濃度在治療窗內(nèi)是重要的，但是臨床的情況很復雜，醫(yī)師應將患者實際情況、藥物 使用情況與血藥濃度監(jiān)測結(jié)果結(jié)合起來分析調(diào)整給藥方案。



三 小結(jié)

Brief
Summary

TDM是體內(nèi)藥物代謝水平最直觀的監(jiān)測指標， 是醫(yī)院藥學發(fā)展的必然趨勢，也是開展以患者為中心的臨床藥學服務手段之一。隨著經(jīng)濟水平的提高， TDM 費用納入國家醫(yī)保報銷范圍，相信會有更多的患者愿意配合醫(yī)師監(jiān)測服用藥物的血藥濃度，進 一步提高其臨床治療效果并減少不良反應。



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