2019年5月1日至2020年4月30日期間，20名結(jié)核病患者入住ICU并參加了該研究。中位數(shù)年齡和體重分別為35.5歲和63公斤（表1）。所有患者均經(jīng)微生物學(xué)證實患有結(jié)核病，40% 的患者同時感染艾滋病毒。在結(jié)核病/艾滋病毒合并感染的患者中，分化簇 4 計數(shù)中位數(shù)為 123個細(xì)胞/mm3，并且只有一名患者正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。所有患者因難治性低氧血癥均需有創(chuàng)機械通氣，且無鼻胃管腸內(nèi)喂養(yǎng)禁忌癥。患者在第一次采樣前接受了 2 天的治療，并接受每日 9.5 mg/kg (9.1-10.3) 劑量的利福平。

禁食狀態(tài)下的中位 Cmax為5.1 μg/ml，進(jìn)食狀態(tài)下為3.3 μg/ml（P <0.0001）（表 2）。序列A（進(jìn)食→禁食）中禁食狀態(tài)的中位Cmax為5.5μg/ml，序列B（禁食→進(jìn)食）為4.7μg/ml；而序列A（進(jìn)食→禁食）中進(jìn)食狀態(tài)的中位Cmax為3.1μg/ml，序列B（禁食→進(jìn)食）為3.4 μg/ml（圖S1）。80%的禁食狀態(tài)患者和所有進(jìn)食狀態(tài)患者的利福平Cmax低于建議的目標(biāo)閾值。禁食狀態(tài)下的 Cmax 相對于進(jìn)食狀態(tài)下的幾何平均比率為1.95（90% 置信區(qū)間 [CI] 1.46-2.60）。

禁食狀態(tài)下利福平 AUC0-8 中位數(shù)為 27.4 mg·h·l-1，進(jìn)食狀態(tài)下為 18.7 mg·h·l-1（P值 = 0.0003）（表2）。禁食狀態(tài)下的中位 AUC0-8在序列A（進(jìn)食→禁食）中為 27.4 mg·h·l-1，在序列B（禁食→進(jìn)食）中為 28 mg·h·l-1，而序列A（進(jìn)食→禁食）中進(jìn)食狀態(tài)下的中位 AUC0-8為16.7 mg·h·l-1，序列 B（禁食→進(jìn)食）中為 23.5 mg·h·l-1（圖 S1）。75%的禁食狀態(tài)患者和85%的進(jìn)食狀態(tài)患者中利福平AUC0-8低于建議的目標(biāo)閾值 (41 mg·h·l-1)。禁食狀態(tài)下AUC0-8相對于進(jìn)食狀態(tài)下的幾何平均比率為1.94 (90% CI 13.5-2.78)。

在該研究的 TDM 部分（由 12 名參與者組成）中，劑量重復(fù)遞增至最大40 mg/kg（圖 S2）。利福平的中位優(yōu)化劑量為 1200 mg（24.6 mg/kg，表3）。使用標(biāo)準(zhǔn)劑量利福平時，沒有任何患者 (0/12) 達(dá)到目標(biāo)藥物濃度，而83% (10/12) 的患者在劑量遞增后達(dá)到目標(biāo)藥物濃度 (p = 0.0044)。七名、一名和兩名參與者分別在一次、兩次和三次劑量重復(fù)后達(dá)到了目標(biāo)藥物濃度（圖 S3）。兩名未達(dá)到利福平暴露目標(biāo)的患者分別升級至 1200 mg（20 mg/kg）和 1800 mg（30 mg/kg），但在進(jìn)一步劑量升級之前死于難治性低氧血癥。沒有觀察到與治療相關(guān)的不良事件。具體來說，沒有遇到2級或更高級別的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素異常。中位Cmax從標(biāo)準(zhǔn)劑量的2.4 μg/ml 增加至優(yōu)化劑量的17.8 μg/ml，優(yōu)化劑量相對于標(biāo)準(zhǔn)劑量的幾何平均 Cmax為8.29 (90% CI 3.88-17.74；圖2)。

我們報道了少數(shù)幾項通過鼻胃管評估利福平在接受基于體重的標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合治療的結(jié)核病危重患者中的藥代動力學(xué)的研究之一。我們發(fā)現(xiàn)所有接受持續(xù)腸內(nèi)喂養(yǎng)的患者（20/20）利福平濃度較低。80%的患者在 4 小時初始劑量持續(xù)喂養(yǎng)后進(jìn)行結(jié)核病治療，未能達(dá)到建議的目標(biāo)閾值以上的藥物濃度。我們的研究表明，重癥結(jié)核病患者應(yīng)使用更高劑量的利福平（至少口服 20 mg/kg）。

先前對這種情況下的危重患者和患有結(jié)核性腦膜炎的重癥患者進(jìn)行的利福平藥代動力學(xué)研究也證明了標(biāo)準(zhǔn)劑量下利福平最大濃度較低的類似結(jié)果。利福平靜脈制劑不易獲得且價格昂貴。此外，即使在患有嚴(yán)重疾病的患者中，高劑量口服利福平已被證明可以達(dá)到與靜脈制劑相當(dāng)?shù)乃幬锉┞读俊Ｔ诒狙芯恐校ㄟ^鼻胃管給予粉碎的利福平片劑可能會因溶解和吸收受損而導(dǎo)致藥物暴露不良。然而，在之前涉及結(jié)核性腦膜炎昏迷患者的臨床試驗中，無論是壓碎藥片還是通過鼻胃管給藥，暴露量均低于預(yù)期。

鑒于 ICU 中與結(jié)核病相關(guān)的高死亡風(fēng)險，這組危重結(jié)核病患者中標(biāo)準(zhǔn)劑量利福平的普遍低濃度令人擔(dān)憂。盡管利福平的暴露目標(biāo)仍存在不確定性，低濃度（Cmax <8 μg/ml）已被證明與不良治療結(jié)果相關(guān)，并且不考慮給藥途徑，隨著利福平暴露量的增加，微生物學(xué)和臨床結(jié)果都得到改善。對于患有嚴(yán)重結(jié)核病的患者，改善生存的 Cmax 閾值可能高達(dá) 22 μg/ml。正如本研究中那樣，治療最初幾天的低利福平濃度可能會隨著時間的推移而放大，因為利福平自身誘導(dǎo)的肝臟清除率不斷升高。因此，我們評估了 TDM 重復(fù)劑量遞增對利福平暴露和藥代動力學(xué)目標(biāo)實現(xiàn)的影響。通過鼻胃管不間斷地連續(xù)腸內(nèi)喂養(yǎng)，所有患者接受基于體重的標(biāo)準(zhǔn)治療，濃度均較低。中位劑量為 1200 mg/kg 時，重復(fù)劑量遞增導(dǎo)致 83% 的患者藥物暴露和目標(biāo)實現(xiàn)呈非線性增加。未達(dá)到建議目標(biāo)濃度 1200 mg（20 mg/kg；Cmax 5.05 μg/ml）和 1800 mg（30 mg/kg；Cmax 6.73 μg/ml）的兩名患者分別為 HIV 陰性并在進(jìn)一步增加劑量前死于難治性低氧血癥。足以達(dá)到Cmax≥8μg/ml的最低劑量為20mg/kg，50%的患者需要>20mg/kg的劑量才能達(dá)到該目標(biāo)。高劑量利福平（高達(dá)35 mg/kg）已被證明可以改善微生物學(xué)結(jié)果，而不增加藥物毒性負(fù)擔(dān)。

我們的研究有局限性。我們無權(quán)評估利福平暴露目標(biāo)達(dá)到對臨床結(jié)果的影響，但本研究中使用的暴露目標(biāo)代表了重癥結(jié)核病患者的最低目標(biāo)。我們在給藥前沒有進(jìn)行規(guī)定的胃抽吸以確定胃殘留量；然而，之前的研究發(fā)現(xiàn)胃殘留量與利福平濃度之間沒有相關(guān)性[35]。此外，本研究中的 4 小時持續(xù)喂養(yǎng)足以復(fù)制饑餓條件，并且我們沒有發(fā)現(xiàn)給藥后血漿濃度升高超過 6 小時的病例。危重疾病會產(chǎn)生廣泛不同的生理影響，重癥監(jiān)護(hù)病房中的患者表現(xiàn)出顯著的生物異質(zhì)性。利福平可自誘導(dǎo)，因此，如果更早實施更高的劑量，我們在優(yōu)化劑量下觀察到的濃度會更高。我們在自身對照設(shè)計中使用順序采樣來最大限度地減少偏差，并將患者隨機分配到采樣序列，以減輕時間依賴性藥代動力學(xué)效應(yīng)（例如，自誘導(dǎo)）帶來的潛在偏差。進(jìn)食狀態(tài)下觀察到的利福平暴露量低于禁食狀態(tài)下的水平可能是由于進(jìn)食狀態(tài)下的吸收延遲以及隨后濃度-時間曲線的很大一部分偏移到0-8小時采樣窗之外造成的。此外，我們沒有進(jìn)行給藥前（0小時）采樣，這可能導(dǎo)致在治療早期自誘導(dǎo)尚未完全建立或吸收顯著延遲時低估利福平暴露。最后，我們使用有限采樣策略進(jìn)行 TDM，這可能導(dǎo)致藥物暴露的低估。盡管如此，這代表了針對結(jié)核病最廣泛使用、最實用的 TDM 采樣策略。