分析 | 中國萬古霉素治療藥物監測現狀
發布日期：
2023-07-21
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萬古霉素



萬古霉素(屬糖肽類) 是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌( MRSA) 感染的一線藥物。隨著其廣泛使用，MRSA對其耐藥性逐漸增加。美國醫院藥師協會、美國感染疾病協會和美國感染病藥師協會聯合發布了萬古霉素TDM指南(美國指南) ，對萬古霉素的推薦治療谷濃度，從原來的 5～10 μg/mL 提高到 10～20 μg/mL，并給出了具體的推薦意見。萬古霉素TDM主要包括傳統的谷濃度監測法、單室模型、群體藥代動力學模型法和貝葉斯反饋法。國內目前主要是用谷濃度監測法，根據血藥濃度簡單地調整劑量和間隔; 而歐美國家和日本已開展采用群體藥代動力學模型給藥以及結合貝葉斯反饋法給藥準確性的研究。國內臨床藥師要開展這項研究，并逐步把群體藥代動力學方法或貝葉斯反饋法運用到臨床，幫助臨床醫生調整給藥劑量。本調查旨在對國內萬古霉素治療藥物監測現狀進行分析并提出建議，以促進國內萬古霉素治療藥物監測水平的提高。


資料與方法


檢索策略

檢索時間均為建庫至 2013－03－10。中文數據庫: 以萬古霉素、去甲萬古霉素、穩可信、來可信、方刻林、萬君雅、萬迅、史比欣、濃度監測、治療藥物監測、藥物濃度監測、治療藥物監測等為檢索詞，檢索 CNKI、VIP、CBM、CMCC、WanFang Data。英文數據庫: 以 vancomycin、vacocin、therapeutic drug monitoring、TDM、therapeutic monitoring、drug monitoring、therapeutic drug 等為檢索詞，檢索 Pubmed、EMbase、Cochrane 圖書館，同時限定機構為 China。


文獻選擇

納入標準用萬古霉素并進行濃度監測的中國患者。排除標準重復發表; 目的是建立藥代動力學模型; 沒有說明具體血藥濃度值。


采集與分析方法

納入標準用萬古霉素并進行濃度監測的中國患者。排除標準重復發表; 目的是建立藥代動力學模型; 沒有說明具體血藥濃度值。

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結果


文獻基本情況

初檢出461篇; 剔除264 篇; 最終納入35篇研究文獻。34 篇文獻，說明了監測患者例數和血藥濃度監測次數，共監測2245例患者，進行4915例/次。3594次血藥濃度監測分別說明谷、峰濃度監測次數，其中谷濃度監測 2447 次( 68. 1% ) ，峰濃度監測 1147 次( 31. 9% ) 。

統計分析結果

1 推薦治療

谷濃度及各谷濃度監測范圍例/次32 篇文獻說明用推薦治療濃度，81. 3% ( n = 26) 用 5～10 μg/mL ; 18. 7% ( n = 6) 用 10～20 μg/mL 。29 篇文獻說明在各濃度范圍的監測例/次。其中，24篇用5～10μg/mL為推薦治療谷濃度，共監測2472次; 36. 8% ( n = 911) 的血藥谷濃度在 5～μg/mL內; 14. 4% ( n =355) 的血藥谷濃度＜5 μg/mL; 48. 8% ( n =1206) 的血藥谷濃度＞10 μg/mL。5篇文獻用 10～20 μg/mL為推薦治療谷濃度，共監測173例/次，其中: 56. 6% ( n = 98) 的谷濃度在10～20 μg/mL 內; 43. 4% 的谷濃度不在10～20 μg/mL內。143 例/次說明各濃度范圍的監測例/次，其中: 25. 9% ( n = 37) 的血藥谷濃度＜ 10 μg/mL; 60. 1% ( n = 86) 的谷濃度在10～20 μg/mL內; 14. 0% ( n = 20) 的血藥谷濃度＞ 20 μg/mL。共有 2615 例/次谷濃度監測，說明了在各濃度范圍的監測例/次: 49. 8% ( n = 1303) 的血藥谷濃度＜ 10 μg/mL ; 50. 2% ( n = 1312) 的血藥谷濃度在＞10 μg/mL 內，見表1。

2?測定方法

25?篇文獻說明萬古霉素血藥濃度測定方法。其中，52. 0% ( n = 13) 用熒光偏振免疫法; 36. 0% ( n = 9) 用高效液相色譜法; 8. 0% ( n = 2 ) 用 化 學 發 光 法; 4. 0% ( n = 1) 用酶放大免疫法。

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3?首次取血時間

14?篇文獻說明首次測定谷濃度時的天數。其中，6 篇是經5個 t1 /2?后或是治療4個劑量后，測定谷濃度; 5 篇是在給藥后2～4 d，測定谷濃度; 3 篇是在給藥后4 d，測定谷濃度。而 57. 1% ( n = 8) 的文獻，首次測定谷濃度的時間過遲。其中，9篇說明血樣濃度不在治療濃度范圍時，調整劑量方式均用經驗調整給藥劑量和給藥間隔，來調整血藥濃度。

4?首劑給藥及文獻研究質量

25篇文獻說明給藥劑量和間隔，但只有1篇提到首劑給予負荷劑量( 25 mg/kg?)?，其余均未提及。納入35 篇，74. 3% ( n = 26 ) 是回顧性分析病歷研究; 14. 3% ( n = 5 ) 是前瞻性研究; 另外還包括: 1篇非隨機對照研究( TDM對患者的作用) ，1 篇研究處方干預系統對TDM 的作用，1 篇是藥代動力學方法研究(給藥的準確性) ，1 篇是給藥方法 (個案報道) 。


5?美國指南對國內監測現狀的影響

美國指南發布后，谷濃度監測比例，由發布前的63. 9%?提高到74. 2% ;?用?10～20 μg/mL的比例，由發布前的0提高到40. 0% ;?首次測定谷濃度過遲的比例，由發布前的80%?降低到?44. 4% ;?首次給予負荷劑量的比例，由發布前的0提高到10%?，見表?2。

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討論



討論

本調查結果發現，國內醫院對監測谷、峰濃度依然有爭議，依然有較高的比例監測峰濃度。峰濃度的定義并不清楚，因此監測萬古霉素谷濃度是最準確和容易操作的方法。美國指南推薦，萬古霉素的谷濃度應達到10～20 μg/mL; 而菌血癥、心內膜炎、骨關節炎、腦膜炎以及院內感染的肺炎患者應達到15～20 μg/mL。國內金黃色葡萄球菌對萬古霉素的敏感性下降，總體 MRSA對萬古霉素MIC幾何均值呈逐年上升趨勢; 而國內大部分醫院依然用 5～10 μg/mL為推薦治療濃度，只有50. 2%的谷濃度＞10 μg/mL，這樣無疑降低萬古霉素的療效，影響患者的預后，并且增加了細菌耐藥的風險。萬古霉素經4個 t1 /2 可達到穩態血藥濃度，指南推薦第4次給藥前要測定血藥濃度; 而國內57. 1% 的醫院首次測定谷濃度的時間，超過給藥后2 d。首次測定谷濃度時間過遲，會導致不能及時調整劑量從而延誤感染治療。達到治療濃度的時間快慢，可能與抗感染療效相關。國內均是通過經驗性地調整給藥劑量和給藥間隔，來調整血藥濃度，這對重癥感染患者或是血流動力學不穩的患者，不夠精確。美國指南發布后，峰濃度監測比例仍為 25. 8%，依然有60. 0%用5～10 μg/mL為推薦治療谷濃度。推測原因: 一方面可能是因為臨床藥師認為指南是美國制定的，未必適合國內患者; 另一方面可能是因為臨床藥師沒有及時跟進最新的研究結果。美國指南推薦，給予萬古霉素負荷劑量25～30 mg/kg ，國內臨床藥師應建議醫生，用首劑負荷劑量的給藥方法。同時，藥師應隨著MRSA對萬古霉素MIC值的增加，提高本院的推薦治療濃度。臨床藥師應主導制定國內萬古霉素TDM指南或專家共識并積極推廣實施。

參考文獻



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