簡(jiǎn)訊！丹大生物大分子治療藥物監(jiān)測(cè)技術(shù)最新進(jìn)展
發(fā)布日期：
2023-07-01
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01

什么是大分子藥物？


大分子藥物 (macromolecules), 也被稱(chēng)為生物制品 (biologics), 是指應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類(lèi)疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。生物大分子藥物包括蛋白質(zhì)、多肽、抗體、疫苗、核酸等，多用于治療腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、免疫性疾病、肝炎等重大疾病。生物大分子藥物以其作用的高度專(zhuān)屬性，在治療上述重大疾病中具有明顯優(yōu)勢(shì)。根據(jù) Chemical & Engineering News統(tǒng)計(jì)，從1870年至今，全球最重要的46 種藥物中，生物大分子藥物占據(jù)了7 種，Humira（修美樂(lè)）2022年銷(xiāo)售額212.37億美元，守住全球“藥王”寶座。鑒于此，歐、美、日等發(fā)達(dá)國(guó)家均把生物大分子藥物列為當(dāng)代藥物研發(fā)的前沿，致力于加快生物大分子藥物的發(fā)展。2022年美國(guó)FDA一共批準(zhǔn)了37款新藥上市，其中包含22款新分子實(shí)體和15款新生物制品。
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圖1. 1995年-2013年FDA批準(zhǔn)的生物大分子藥物



02

大分子藥物中的明星—單克隆抗體


單克隆抗體作為大分子藥物的一種廣受關(guān)注, 單克隆抗體藥物(Therapeutic monoclonal antibody, mAbs，以下簡(jiǎn)稱(chēng)單抗藥物)是一類(lèi)以免疫球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG)的結(jié)構(gòu)(如圖2)為基礎(chǔ)的大分子蛋白類(lèi)藥物。自1975年雜交瘤技術(shù)誕生，到1986年世界首例單抗藥物獲得批準(zhǔn)上市，從最初的鼠源單抗經(jīng)嵌合單抗、人源化單抗至完全人源化單抗，單抗藥物的發(fā)展為免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、銀屑病等，以及心血管疾病、癌癥、器官移植排斥反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病的治療提供了全新的方法。
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圖2?人IgG結(jié)構(gòu)示意圖



03

mAbs作用機(jī)理


單抗藥物主要通過(guò)：(1)單抗自身與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合從而利用自身免疫系統(tǒng)清除目標(biāo)蛋白；(2)單抗與治療用小分子藥物或放療藥物耦合從而實(shí)現(xiàn)特異性治療兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)治療目的。單抗藥物的作用靶點(diǎn)包括腫瘤壞死因子(TNF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGFR/HER2/HER3)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、淋巴瘤激酶(ALK)、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)及聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)等。新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)也將為更多疾病的單抗治療提供可能。經(jīng)過(guò)三十多年的不斷研究和發(fā)展，單抗藥物逐步展現(xiàn)出了其臨床有效性方面獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越被人們接受及認(rèn)可。另一方面，與傳統(tǒng)的小分子藥物及小分子蛋白類(lèi)藥物相比，單抗藥物又具有其獨(dú)特性。美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)于2012年頒布了《生物仿制產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的指導(dǎo)意見(jiàn)草案》，給出了單抗藥物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并明確指出對(duì)于單抗藥物這種大分子蛋白類(lèi)藥物要對(duì)能夠影響其有效性及安全性的初級(jí)或二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如N-糖型的表征。


04

mAbs治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）必要性


近年來(lái)，大分子抗體類(lèi)生物藥物近年來(lái)正大量應(yīng)用于臨床治療，尤其在抗腫瘤和風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域更加突出。許多該類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用中需要個(gè)體化用藥。TDM是在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。臨床上同樣的給藥方案在不同患者可能獲得不同的療效，而達(dá)到同樣療效所需要的藥物劑量在不同患者個(gè)體間也存在明顯的差異。血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物劑量與療效的相關(guān)性。TDM通過(guò)測(cè)定病人治療用藥的血濃度或其他體液濃度，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)原理和計(jì)算方法擬定最佳的個(gè)體化給藥方案，以提高療效和降低不良反應(yīng)，從而達(dá)到有效而安全治療的目的。另外mAbs的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）過(guò)程非常復(fù)雜，具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征、個(gè)體暴露差異大、以非特異性途徑消除、特異性靶標(biāo)介導(dǎo)以及藥物處置個(gè)體差異大。因此，需要對(duì)mAbs進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），通過(guò)測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)，實(shí)施個(gè)體化藥物治療。


丹大生物?

大分子與小分子同平臺(tái)檢測(cè)化學(xué)發(fā)光解決方案


丹大生物一直為提高患者精準(zhǔn)用藥，持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新中，為守護(hù)國(guó)民健康，貢獻(xiàn)著自己的力量。根據(jù)客戶(hù)與市場(chǎng)需求，丹大生物突破性地實(shí)現(xiàn)了小分子與大分子藥物同平臺(tái)檢測(cè)。目前可開(kāi)展30余種大分子及小分子藥物濃度檢測(cè)。其中大分子藥物包括阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、信迪利單抗與PD-L1藥物。其中阿達(dá)木單抗在全球已批準(zhǔn)用于治療包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病（包括兒童克羅恩病）、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等十七種疾病，被應(yīng)用廣泛。
丹大生物創(chuàng)新性地采用化學(xué)發(fā)光檢測(cè)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)小分子與大分子藥物同平臺(tái)檢測(cè)，其全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)高通量、全自動(dòng)化檢測(cè)，擁有無(wú)人值守、全程質(zhì)控，結(jié)果穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，為臨床用藥、精準(zhǔn)診療提供全面、完善的專(zhuān)業(yè)檢測(cè)服務(wù)，守護(hù)患者用藥安全。

檢測(cè)平臺(tái)


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檢測(cè)菜單


分類(lèi)

藥物類(lèi)型

項(xiàng)目名稱(chēng)

項(xiàng)目簡(jiǎn)寫(xiě)

小分子藥物

免疫抑制劑

他克莫司

FK506

環(huán)孢霉素A

CsA

霉酚酸

MPA

精神治療藥

丙戊酸

VPA

卡馬西平

CB

苯妥英

PT

總利培酮

t-RPT

抗生素

萬(wàn)古霉素

Vm

利奈唑胺

LZD

美羅培南※

MEM

替考拉寧※

TEC

抗真菌藥物

伏立康唑

VCZ

抗腫瘤藥物

甲氨蝶呤

MTX

紫杉醇

PTX

五氟尿嘧啶

5-Fu

強(qiáng)心苷藥

地高辛

Dig

平喘類(lèi)藥

茶堿

Theo

結(jié)核類(lèi)藥

異煙肼※

INH

利福平※

RIF


項(xiàng)目名稱(chēng)

藥物靶點(diǎn)

阿達(dá)木單抗（Adalimumab)?

TNF-a

英夫利昔單抗（Infliximab)?

TNF-a

曲妥珠單抗（Ttastuzumab)?

HER2

戈利木單抗（Golimumab)?

TNF-a

西妥昔單抗（Cetuximab)?

EGFR

利妥昔單抗（Rituximab）?

CD20

貝伐珠單抗（Bevacizumab)?

VEGF

烏斯奴單抗（Ustekinumab)?

IL-12＆IL-23

維得利珠單抗（Vedolizumab)?

α4β7整合素

依那西普（Etanercept)?

TNF-a

注：?僅供科研使用


如果您對(duì)丹大生物的單抗血藥濃度檢測(cè)試劑盒研究進(jìn)展及獲證情況感興趣，歡迎后臺(tái)留言咨詢(xún)





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