5-FU 標(biāo)準(zhǔn)曲線方程、檢測限、 回收率和精密度 5-FU 濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關(guān)系，回歸方程為y＝0.063x ＋ 0.174。5-FU 最低檢測限為 0.01 mg/L。5-FU 高、中、低3種儲備 液血清濃度的回收率均高于95%，日內(nèi)和日間相對標(biāo)準(zhǔn)差均低于5%。
5-FU血藥濃度與各影響因素的逐步回歸分析以5-FU血藥濃度為因變量，近期療效、PFS、OS和不良反應(yīng)為自變量進(jìn)行逐步回歸，發(fā)現(xiàn)5-FU血藥濃度與骨髓抑制、黏膜炎、PFS 及 OS 相關(guān)（回歸方程系數(shù)見表 1），5-FU 標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測值的殘差頻率呈正態(tài)分布（圖 1A），5-FU 預(yù)測值呈線性分布（預(yù)測值的散點圖及回歸線見圖 1B）。

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5-FU血藥濃度與化療療效間的關(guān)系根據(jù)5-FU有效濃度預(yù)測值將患者分為≤ 25.5 mg/L、25.6～37.4 mg/L及＞ 37.4 mg/L 3組，3組間的臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。3組的 5-FU平均血藥濃度分別為（20.73±3.80）、（31.98±3.10）和（40.32±3.45）mg/L（χ2＝66.24，P ＜ 0.001）。
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3 組的疾病控制率（disease control rate，DCR） 分別為 43.75%、62.50% 和 64.29%，第2、3 組 的 DCR 分別較第1組提高42.85%和46.95%，中位無進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS）分別較第1組提高 1.5 和3個月（χ2 ＝ 22.09，P＜0.001），中位總生存期（median overall survival，mOS）分別較第1組提高4.5和4個月（χ2 ＝ 32.32，P＜0.001）。3 組的療效比較結(jié)果見表3和圖2。5-FU血藥濃度與化療后不良反應(yīng)間的關(guān)系根據(jù) 5-FU 有效濃度預(yù)測值將患者分為≤ 25.5 mg/L、25.6 ～ 37.4 mg/L 及＞ 37.4 mg/L3 組，化療后比較3組患者的不良反應(yīng)情況，結(jié)果（表4）顯示: 第 2 和 3 組在胃腸系統(tǒng)反應(yīng)、腹瀉和手足綜合征的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在骨髓抑制和黏膜炎的發(fā)生率上第 3 組明顯高于第 2 組（χ2＝8.82，P＝0.04 ；χ2＝11.31，P＝ 0.03）。

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不明顯或不典型，超過 50% 的患者在初診時已經(jīng)是局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。化學(xué)治療是晚期胃癌的主要治療手段之一，治療的目的是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展和延長生存時間。雖然晚期胃癌的一線化療尚缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”的方案可循，但是新的藥物和新的聯(lián)合方案不斷涌現(xiàn)，聯(lián)合化療如 DOC、DDP 聯(lián)合 5-FU 的客觀緩解率已近 40%。若希望通過提高 DOC 和DDP 的劑量以求進(jìn)一步提高療效，一方面可調(diào)控的范圍較窄，另一方面可能因嚴(yán)重的Ⅲ / Ⅳ度骨 髓抑制或腎功能損害而影響化療的進(jìn)行和患者的生活質(zhì)量。而 5-FU 的有效劑量存在較大的個體差異，一項晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)多中心研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)體表面積計算用量的傳統(tǒng)治療組客觀有效率為 18.3%，而根據(jù)藥代動力學(xué)進(jìn)行劑量調(diào)整組則可達(dá)33.7%（P ＝ 0.004），提高了近 1 倍。經(jīng)靜脈持續(xù)給藥后 5-FU 的半衰期約 10～20 min，理論上經(jīng)過 5 個半衰期即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且靜脈采血的時間基本控制在凌晨 5:00 左右，因為 5-FU 在凌晨 1:00 ～ 5:00 時達(dá)峰濃度且與不良反應(yīng)成正相關(guān)，這樣避免由于5-FU晝夜節(jié)律波動而造成的檢測以及不良反應(yīng)觀察上的偏差。因此，根據(jù) 5-FU血藥濃度來調(diào)整5-FU用藥劑量，并使之維持在有效的濃度范圍，有可能達(dá)到進(jìn)一步提高療效及減少不良反應(yīng)的目的，本研究試圖通過回顧性分析以明確這一可行性。在以5-FU血藥濃度為因變量，近期療效、PFS、OS 和不良反應(yīng)等為自變量進(jìn)行逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)，5-FU血藥濃度與骨髓抑制、黏膜炎、PFS及OS 相關(guān)，提示血藥濃度較高者PFS和OS時間可能更長，但血藥濃度過高則骨髓抑制和黏膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率也可能更高。故本研究依據(jù)5-FU血藥濃度的有效預(yù)測可信區(qū)間將患者按≤ 25.5 mg/L、25.6 ～ 37.4 mg/L 及＞37.4 mg/L 分為 3 組，回顧性分析不同濃度組療效與不良反應(yīng)的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25.6 ～ 37.4 mg/L和＞ 37.4 mg/L 組的 DCR、mPFS 和 mOS 較≤ 25.5 mg/L 組均有明顯提高，mPFS 和 mOS 分別提高了 1.5、3 個月和 4.5、4 個月（P ＜ 0.001）。結(jié)果提示，5-FU 血藥濃度在 25.5 mg/L 以上時能取得較好的療效，對于 5-FU 血藥濃度在 25.5 mg/L 以下的患者可以進(jìn)一步提高 5-FU 的劑量強(qiáng)度以達(dá)到更好的療效 ；而 5-FU 血藥濃度超過一定上限則不良反應(yīng)的發(fā)生率亦增加。本研究中血藥濃度＞ 37.4 mg/L 組中骨髓抑制和黏膜炎的發(fā)生率均高于 25.6 ～ 37.4 mg/L 組，并具有顯著差異（P ＝ 0.04 和 P ＝ 0.03），其中Ⅲ / Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率增加了 15.98%。嚴(yán)重的不良反應(yīng)可威脅生命，使患者對化療的耐受性下降，并可因化療周期延長而間接影響療效。除了藥代動力學(xué)檢測以外，二氫嘧啶脫氫酶
（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD） 亦是5-FU 代謝途徑中的關(guān)鍵酶，超過 85% 的 5-FU均由 DPD 代謝。研究亦發(fā)現(xiàn)，DPD 等位基因突變可導(dǎo)致 DPD 活性部分或完全喪失；DPD 突變的發(fā)生率約為 3%，最常見的突變型為DPD*2A，但基因突變與表型的符合率并不高。DPD 活性被認(rèn)為與 5-FU 的血漿清除率及不良反應(yīng)的發(fā)生率有關(guān)，因此，建議在進(jìn)行 5-FU藥代動力學(xué)分析時應(yīng)預(yù)測 DPD 活性。最近還有研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）1298 A ＞ C與胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TYMS）3'UTR ins/del 特定組合的多態(tài)性可預(yù)測 5-FU 治療相關(guān)的不良反應(yīng)。國內(nèi)亦有基礎(chǔ)研究報道，DPD 和 TYMS 表達(dá)水平分別與胃癌細(xì)胞對 5-FU 及其衍生物 FdUrd 的化療敏感性呈負(fù)相關(guān)，提示其可以作為預(yù)測胃癌化療敏感性的指標(biāo)。