在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%
發布日期：
2023-04-17
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在無法監測血清甲氨蝶呤濃度的情況下，以大劑量甲氨蝶呤治療原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的挑戰與結果。



摘要



01

目標：基于高劑量甲氨蝶呤(HDMTx)的化療是原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)患者的主要治療方法。然而，在資源有限的環境下，特別是在沒有治療藥物監測的情況下，應用HDMTx是困難的。我們分享了在我們中心治療PCNSL患者超過10年的經驗，這些患者在使用HDMTx時進行了局部調整。



02

材料與方法：我們回顧分析了2010年至2020年10年間診斷為PCNSL患者的病例記錄。



03

結果：結果55例初診PCNSL患者接受治療。36例患者接受改良De-Angelis方案±利妥昔單抗治療。其中14例患者無法完成該治療方案，最常見的原因是甲氨蝶呤毒性的發展。無法完成指定5個周期HDMTx治療的患者PS較差，基線IELSG評分較高的概率較高。19例患者由于年齡大或表現不佳而沒有接受HDMTx治療。29例(52.7%)患者達到完全緩解。最常見的死亡原因是復發/進行性疾病。



04

結論：對于PCNSL患者，應盡量監測以HDMTX為基礎的治療藥物水平，尤其是對表現狀態較差且IELSG評分較高的患者。如果必須在沒有TDM設施的情況下給予HDMTx，則應事先向所有患者解釋可能存在的更高毒性風險。

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%


介紹

原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是一種罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，涉及中樞神經系統(CNS)。它約占所有淋巴腫瘤的1%。PCNSL的治療在過去20年有了顯著的發展。而使用高劑量甲氨蝶呤(HDMTx)的聯合放化療方案成為大多數PCNSL患者的標準方案。
在臨床實踐中，為PCNSL患者提供HDMTx的治療存在兩個挑戰。首先，較差的體能狀態和較大的年齡使一部分患者無法使用基于HDMTx的治療。新德里最近的一項研究表明，22%的患者不能接受明確的治療，其主要原因是診斷時表現不佳。第二個挑戰則是中低收入國家特有的，原因在于無法獲得甲氨蝶呤的藥物監測(TDM)的設施。
目前，關于在無TDM得條件下應用HDMTx治療PCNSL的成效與挑戰的文章很有限。在該研究中心，由于獲得TDM的途徑有限，PCNSL患者是采用了基于HDMTx的改良De-Angelis方案，并輔以支持治療、堿化、延長水化時間、葉酸搶救和腎功能監測等多方面的改進。在本報告中，研究者介紹了在不使用TDM的情況下，使用HDMTx的方案治療PCNSL的挑戰和結果，并用同一階段沒有接受HDMTx治療的患者的結果進行對比。



方法及結果

01
病人特征
這是在印度北部的一家三級保健機構進行的單中心回顧性研究。收集了從2010—2019年共59例PCNSL住院患者。其HDMTx治療策略為每劑量3.5gm/m2，每14天5個劑次；長春新堿1.4 mg/m2(上限為2 mg)，每14天5次，地塞米松16 mg/天，從第1-29天開始，隨后逐漸減少；丙卡嗪100毫克/平方米/天，從第1-7天，第29-35天和第57-63天。
59例PCNSL患者中，2例為PCNSL復發，因此被排除出進一步分析?；颊咧形荒挲g50歲(22 ~ 85歲)，男女比例為1.37:1。病程0.5 ~ 42個月，中位時間2.25個月。最常見反應為頭痛(24例；42.1%)和運動功能障礙23例(40.4%)。22例(38.6%)患者存在較高程度的精神功能障礙。61%的患者在診斷時處于c3狀態。31例患者可獲得基線MMSE(簡易精神狀態檢查)，中位值為26(范圍3 ~ 30)。除1例患者外，其余患者均具有免疫功能。免疫缺陷相關PCNSL患者人免疫缺陷病毒陽性。


02
腫瘤特點
最常見的受累部位是胼胝體、丘腦和大腦深層結構(n = 28, 50.9%)，其次是額葉和頂葉(n = 19，各34.5%)。這些病變并不相互排斥，22例患者(40%)MRI上有多個病變。僅有8例(14.5%)發生幕下受累。8例(14.5%)腦脊液細胞學提示淋巴瘤浸潤。只有1例患者腦脊液細胞學陽性，并有眼內受累的證據。
DLBCL是最常見的組織學亞型(n = 45,78.9%)。2例患者為T-NHL，其余7例患者診斷為侵襲性B-NHL。43例患者進行了IELSG風險分層，大多數患者屬于中等風險類別(n = 29；高危疾病9例(20.9%)。
27例患者進行了完整的眼科檢查。27例患者中檢出眼內淋巴瘤(IOL) 8例(29.62%；16只眼睛)，所有這些病例都有雙側眼睛受累。8例IOL患者中，7例患者主訴視力下降、飛蚊、眩光。


03
治療和結果
共有55例患者在我中心接受治療。一名患者選擇了最佳的支持性護理，另一名患者在接受治療前死亡，兩人都被排除在治療反應分析之外。圖1強調了患者中接受的治療以及對治療的反應。36例患者接受了高劑量甲氨蝶呤的化療(改良De-Angelis方案)。其余患者因PS不良或其他原因接受替代化療(替莫唑胺-地塞米松)。
HDMTx循環的中位數為5(從1-5)。HDMTx治療的總周期為140個。只有22/36(61.1%)的患者能夠完成5個周期的HDMTx治療。甲氨蝶呤毒性是患者無法接受較長的周期治療的最常見原因。8例患者表現為神經毒性、腎功能衰竭或長期血細胞減少。這8例患者中有4例改為姑息治療，以替莫唑胺為基礎的化療或rt的形式。3名患者在使用HDMTx后出現致命的危及生命的感染，均死于呼吸道感染。表1列述了HDMTx給藥時出現的嚴重不良事件(定義為III級或以上不良事件)。

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%


表2比較了完成和不能完成5個周期HDMTx治療的患者。無法接受完整DeAngelis方案的患者綜合表現較差(p = 0.027)， IELSG評分較高(p = 0.003)，基線時的LDH較高(p = 0.013)。這些患者年齡也顯得較大，但并無統計學意義(p = 0.075)。19例患者由于高齡或由于經濟限制接受替莫唑胺+地塞米松±利妥昔單抗方案。這些患者的中位年齡明顯高于接受HDMTx治療的患者(中位年齡67 vs 45歲；P = 0.000)，大多數患者接受替莫唑胺為主的化療(N = 17；89.5%)，2例接受全腦放療。14例患者(73.7%)在化療的同時接受美羅華治療。

我院2015年以后對PCNSL患者使用利妥昔單抗。2015年之后，接受治療的46例患者中有24例(%)接受了利妥昔單抗作為治療的一部分。其中10例患者接受R + DeAngelis方案，14例患者接受R +替莫唑胺+ Dexa方案。

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%


04
治療和效果
29例患者(52.7%)在治療結束時獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解。24例接受改良De-Angelis方案的患者(66.7%)能夠實現完全緩解，而接受替莫唑胺替代化療的患者(26.3%)能夠實現完全緩解 (p-0.004)。可見與替莫唑胺組相比，接受De-Angelis方案的患者的總有效率為69.4% vs 31.6% (p-0.007)。
值得注意的是，能夠完成指定的5個HDMTx周期的患者的完全緩解率為90.9%。相比之下，沒有完成指定5個周期的HDMTx患者的完全緩解率明顯較低，為28.6%(p < 0.001)。6例患者(10.9%)化療后發生原發性進展性疾病。在8例腦脊液細胞學提示淋巴瘤浸潤的患者中，只有2例能夠實現完全緩解。然而，沒有達到統計學意義(p-0.056)。
術后復發15例(27.3%)。1例患者為單純性眼內復發，其余患者均為CNS復發。在HDMTx組中，初始化療中輔助利妥昔單抗的應用可減少復發率(0 vs10；p-0.016)。整體的中位隨訪時間為13個月(范圍0.5 - 63個月)。22例(40%)患者在隨訪期間死亡。最常見的死亡原因是復發/進展性疾病(N = 13；59.1%)。3例患者發生敗血癥相關死亡，2例患者同時出現敗血癥和進展性疾病。4例患者的死亡原因未知，與所給予的治療沒有時間關系。整個隊列的中位無事件生存期(EFS)和總生存期(OS)分別為29個月和40個月。在單因素分析中，與非高風險評分的患者相比，IELSG風險分層高的患者的OS較低(10 vs 55個月；p - 0.039)。盡管只得到43名患者(78.2%)的LDH值，但結果顯示LDH高的患者也有較低的EFS和OS。接受基于HDMTx的一線化療與較長的EFS和OS相關，但無統計學意義(p-0.254和p-0.187)。在化療中加入利妥昔單抗似乎提高了EFS和OS，但未顯示統計學意義(p-0.373和p-0.451)。
與完成DeAngelis方案的患者相比，無法完成指定的5個HDMTx周期的患者EFS和OS顯著降低(EFS- 36個月vs 4個月；P = 0.0002；OS-中位數未達到10個月；P = 0.00001)。圖2突出顯示了三個治療組患者的EFS和OS ，包括完成5個HDMTx周期的患者、無法完成5個HDMTx周期的患者和以替莫唑胺為基礎治療的患者。
對未接受HDMTx治療的患者分別進行分析。該組的中位EFS和OS分別為19個月和38個月。LDH升高和IELSG風險分層不影響這些患者的預后(圖3)。

討論

該分析強調了在資源有限的情況下，在沒有定期治療性藥物監測的支持下，管理使用HDMTx的PCNSL患者的現實挑戰。與已發表的文獻相比，本研究DeAngelis方案治療過程中的退出率/無法完成率要高得多。其主要原因是甲氨蝶呤毒性(包括肺毒性)，占了接受HDMTx治療患者的20%。這表明在無法進行監測藥物水平的情況下，對HDMTx的使用進行局部調整具有一定局限性。然而，患者的潛在疾病狀況也可能是一個重要因素，因為隊列中更多的病人由于PS較差和IELSG評分較高的患者無法完成5個HDMTx周期的治療。
綜上所述，HDMTx為基礎的化療方案是治療PCNSL必不可少的有效方案。在治療這些患者時，應盡一切努力使用TDM，以減少甲氨蝶呤毒性發生的機會。如果無法獲得TDM水平，可以輔以延長亞葉酸搶救和密切監測的策略。我們強烈建議在給藥前，讓患者了解在無TDM設施情況下的HDMTx毒性風險。此外需要進一步改善支持性護理以預防HDMTx相關毒性的策略，以便讓大多數中低收入國家的從業人員能夠使用這種挽救生命的治療方案。
癌癥患者對甲氨蝶呤的個體耐受性存在很大差異。據報道，在沒有甲氨蝶呤藥物水平監測的情況下，HDMTx相關死亡率高達5%。雖然檢查與甲氨蝶呤毒性相關的所述多態性是一種選擇，但通常在邏輯上或經濟上都不可行。
在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%
在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%
本研究的總體完全緩解率和客觀緩解率(ORR)分別為52.7%和56.3%。與已經發表的臨床試驗和其他世界真實數據相比，ORR要低得多(表3)。即使排除接受替代治療的患者，DeAngelis方案患者的ORR為69.4%。ORR低的一個主要原因是近40%的患者無法完成DeAngelis方案的治療。
在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%

該研究中，僅在24例患者(43.6%)使用了利妥昔單抗來治療PCNSL。數據分析顯示，使用利妥昔單抗與PFS或OS的統計學顯著改善無關。但是最近發表的來自印度的真實數據與我們的發現相反，接受利妥昔單抗治療的患者有更好的EFS和OS。為了進一步闡明利妥昔單抗在PCNSL治療中的作用，還需要進一步的研究，包括觀察中樞神經系統中利妥昔單抗濃度的藥代動力學研究。


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在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關重度不良反應率高達約5%


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