伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)方法如何建立？
發(fā)布日期：
2023-04-06
瀏覽次數(shù)：
0

近年來(lái)深部真菌病發(fā)生率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，患者病情大多嚴(yán)重，常危及生命，病原菌主要為條件致病真菌，如念珠菌和曲霉。伏立康唑是2002年5月在美國(guó)被批準(zhǔn)上市的新一代三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥物，由輝瑞公司開(kāi)發(fā)洶。該藥是在氟康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑環(huán)部分，并增加了1個(gè)a一甲基而成。伏立康唑有口服和注射2種制劑，其抗菌譜廣，是侵襲性曲霉病、侵襲性念珠菌病以及不能耐受其他藥物或其他藥物治療無(wú)效的尖端賽多孢菌病和鐮孢菌病的選用藥物。基于大量的l臨床證據(jù)，2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)制定的曲霉病治療指南中將伏立康唑列為侵襲性曲霉病的首選藥物。伏立康唑具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征， 呈非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特性，生物利用度高達(dá)96％，體內(nèi)分布廣泛，可透過(guò)血一腦脊液屏障，組織濃度高，經(jīng)肝酶系統(tǒng)代謝，產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。






伏立康唑主要在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素P450 (CYP450)的同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 進(jìn)行代謝，CYP2C19為主要代謝酶，其具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致不同人種、不同基因型者伏立康唑代謝 差異明顯，服用相同劑量伏立康唑后血藥濃度差異 可能導(dǎo)致不良反應(yīng)增多或者療效不佳。此外，伏立 康唑經(jīng)P450代謝容易發(fā)生藥物間相互作用，可能 由于合并用藥改變伏立康唑血藥濃度，為此國(guó)外學(xué)者建議條件許可時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行伏立康唑的治療藥 物監(jiān)測(cè)，調(diào)整給藥方案，個(gè)體化給藥，以提高伏立康 唑應(yīng)用的安全性和有效性。



本研究目的是建立一種快速、靈敏、準(zhǔn)確的測(cè)定伏立康唑血藥濃度的分析方法，為臨床進(jìn)行該藥治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(TDM)提供條件，并試以該方法測(cè)定5例侵襲性真菌病患者的伏立康唑血藥濃度，探 索此方法在TDM的應(yīng)用。


01

方法

精神分裂癥是一種慢性且嚴(yán)重的精神疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，世界范圍內(nèi)超過(guò)2300萬(wàn)人受到精神分裂癥的困擾，其主要發(fā)病于成年早期，其終生患病率約為3.8‰-8.4‰，近10年我國(guó)區(qū)域性精神分裂癥的研究數(shù)據(jù)顯示，2014年海南省精神分裂癥的終生患病率高達(dá)13.7‰ 。

02

結(jié)果

方法特異性

在選定的色譜條件下測(cè)得色譜圖見(jiàn)圖1，由圖見(jiàn)伏立康唑和內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為4.1rain和8.3min。色譜峰峰形良好，分離完全，空白血漿在伏立康唑和內(nèi)標(biāo)出峰處無(wú)雜質(zhì)峰干擾。

伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)方法如何建立？


分別配制含氟康唑、卡泊芬凈、甲硝唑、頭孢哌 酮、頭孢呋辛、羅紅霉素、左氧氟沙星10mg／L的血漿溶液，采用與伏立康唑血樣相同的處理方法處理后進(jìn)樣，所有樣品在伏立康唑和內(nèi)標(biāo)處均未見(jiàn)干擾峰。


標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)與線(xiàn)性范圍

伏立康唑血漿濃度和其與內(nèi)標(biāo)的熒光檢測(cè)峰面 積比之間呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，經(jīng)線(xiàn)性回歸，得血漿中 測(cè)定伏立康唑的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)為Y=0.221X一0.00636 (Y：伏立康唑與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值；X：伏立康唑的 濃度)，回歸系數(shù)r2=0.9993。標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)線(xiàn)性范圍為0.1～50mg／L。

萃取回收率、準(zhǔn)確度和重復(fù)性

計(jì)算4個(gè)濃度(0.1mg／L、0.3mg／L、4mg／L 和40mg／L)伏立康唑緩沖溶液樣品和血漿溶液樣品中伏立康唑(簡(jiǎn)稱(chēng)Vori)與內(nèi)標(biāo)(簡(jiǎn)稱(chēng)IS)的峰面積比值，每個(gè)濃度測(cè)定6次平均萃取回收率為 107.6％±1.9％。
低、中、高3個(gè)濃度血漿質(zhì)控樣品，同日處理6 次進(jìn)樣，Et內(nèi)測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)為1.9％ ～4.8oA，日內(nèi)方法回收率為93.3oA～103.7％。低、中、高3個(gè)濃度的血漿質(zhì)控樣品。測(cè)定6d， 日間測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)為2.6％～ 6.3％，日間方法回收率為87.7％～105.3％。萃取 回收率、日內(nèi)及日間準(zhǔn)確度結(jié)果見(jiàn)表1.

伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)方法如何建立？


穩(wěn)定性考察

(一)儲(chǔ)備液放置穩(wěn)定性伏立康唑儲(chǔ)備液一80℃條件下放置3個(gè)月后與新鮮配制相同濃度 儲(chǔ)備液峰面積比較，相對(duì)回收率為88.8％。放置4 個(gè)月后相對(duì)回收率迅速下降至71.2％。
(二) 血漿樣品放置穩(wěn)定性低、中、高3種濃度 的血漿質(zhì)控樣品室溫放置0、3、6、9、12、24 h后分別 處理分析。考察伏立康唑血漿樣品室溫下放置穩(wěn)定性。室溫放置24h后各濃度的回收率為95.7％～102.3％，見(jiàn)表2。低、中、高3種濃度的血漿質(zhì)控樣品處理后在自動(dòng)進(jìn)樣器中放置0、3、6、9、12、24 h進(jìn)樣分析，考察 伏立康唑血漿樣品處理后放置穩(wěn)定性。樣品處理后 放置24h測(cè)定濃度的回收率為92.7％～101/2％，見(jiàn)表2。
(三) 血漿樣品凍融穩(wěn)定性低、中、高3種濃度的血漿質(zhì)控樣品，在一80℃或一40℃冷凍，然后在室溫融解。如此反復(fù)凍融3次，考察冷凍后樣品穩(wěn)定性。一80。C下3次凍融后的樣品回收率為81/0％ '--97/0％，一40℃下3次凍融后的樣品回收率為 88/3％～98.8％，見(jiàn)表2。


測(cè)定患者血漿中伏立康唑濃度

5例肺部侵襲性真菌感染患者，男性3例，女性2例，平均年齡為(55±17)歲，平均身高為(169±6) cl'n，平均體重為(58±15)kg，病原真菌主要為曲霉、隱 球菌和念珠菌。5例患者口服或靜脈滴注伏立康唑 100一--180mg，1日2次。連續(xù)給藥14～-31d后。測(cè)得 給藥前谷濃度(上一次給藥后13.5～17h采血)范圍 為0.377～3.596 mg／L，見(jiàn)表3。


伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)方法如何建立？

伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)方法如何建立？




04

結(jié)論

建立的方法準(zhǔn)確靈敏、特異性強(qiáng)、快速，適用于伏立康唑的治療藥物濃度監(jiān)測(cè)和藥動(dòng)學(xué)研究。以該方法測(cè)定5例患者血藥濃度，結(jié)果差異大，提示應(yīng)進(jìn)行伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥實(shí)屬必要。




參考文獻(xiàn)：

鄭云燕。李曉東．80例醫(yī)院深部真菌感染臨床分析[J]．中國(guó) 麻風(fēng)皮膚病雜志，2007，23(12)：1 108-1 109．
曹永兵，張磊，王彥，等．伏立康唑及其臨床應(yīng)用[J]．中國(guó)新 藥與臨床雜志，2005。24(4)：330—332．?
朱靜．伏立康唑的藥理特性及臨床應(yīng)用口]．天津藥學(xué)，2007， 19(4)：48—50．
蔣正立。朱萍，林建群．三唑類(lèi)抗真菌藥的研究新進(jìn)展[J]．中 國(guó)藥業(yè)。2008，17(4)：19-20．
沈海蓉．李中東．鐘明康．新型抗真菌藥伏立康唑[J3．中國(guó)新 藥與臨床雜志，2004，23(5)：308—310．
?
本文節(jié)選自中國(guó)感染與化療雜志2009年3月20日第9卷第2期 武曉捷，董曉易，陳軼堅(jiān)，張 菁，施耀國(guó)，吳菊芳，張嬰元。




相關(guān)推薦