重癥患者合并多種疾病，免疫功能低下，且接受多種有創(chuàng)操作，細(xì)菌、真菌感染風(fēng)險(xiǎn)高，常需經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗菌藥物，以覆蓋醫(yī)院常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和真菌。本院常用的聯(lián)合治療方案中常選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺覆蓋革蘭陽(yáng)性菌，哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南覆蓋革蘭陰性菌，伏立康唑、氟康唑覆蓋真菌。本研究旨在利用液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（LC-MS/MS），通過(guò)內(nèi)標(biāo)法同時(shí)測(cè)定接受抗菌藥物聯(lián)合治療的患者血樣中的血藥濃度，結(jié)合抗菌藥物 TDM 靶值和 PK/ PD 靶值指導(dǎo)抗菌藥物劑量調(diào)整，進(jìn)一步探究本院重癥患者常用的 6 種抗菌藥物（萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、 哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑）的TDM 靶值和 PK/PD 靶值達(dá)標(biāo)情況，為今后制定重癥感染患者的初始抗感染治療方案提供更多臨床經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)依據(jù)。

根據(jù)研究設(shè)計(jì)選取本院2021年3月—2022年3月期間入住重癥監(jiān)護(hù)病房并接受血藥濃度監(jiān)測(cè)的危重癥患者，均接受萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑6種抗菌藥物中的 2—3 種藥物聯(lián)合治療，最終納入患者26例。通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集患者診斷、性別、年齡、體重、肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）、病原學(xué)結(jié)果等信息。其中，男性19例，女性7例；平均年齡（62.00±19.18）歲?；颊叩氖装l(fā)感染類(lèi)型主要為肺炎（52%）、其次為腹腔感染（28%），其中7例患者合并膿毒癥或膿毒癥休克。患者接受的聯(lián)合治療方案見(jiàn)表 1。

根據(jù)目前抗感染藥物TDM領(lǐng)域相關(guān)權(quán)威指南和證據(jù)，制定本研究納入的抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值（見(jiàn)表 2）。依據(jù)非房室模型理論和經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)公式計(jì)算患者的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積與最低抑菌濃度的比值（AUC_0~24/MIC）和游離血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間占整個(gè)給藥間隔的百分比（f%T>MIC）。

本研究中納入的26例患者住院期間均接受病原學(xué)送檢，共計(jì)檢出病原菌134次。其中，檢出單一病原菌患者2例，其他患者均檢出多種病原菌。糞腸球菌、肺炎克雷菌和白色假絲酵母菌分別是檢出次數(shù)最多的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和真菌（2.24%、11.94% 和 10.45%），而鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌是檢出最多的非發(fā)酵菌（10.45%和8.21%）。見(jiàn)表3

本研究共納入26例患者的100份血漿樣本（根據(jù)病原學(xué)結(jié)果，每例患者采集樣本3~4 份），獲得萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑6種抗菌藥物的共計(jì)204個(gè)血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)。萬(wàn)古霉素 C minIQR 和利奈唑胺的 C min（x±s） 分別是9.76mg/L（6.78~20.09mg/L）和（11.67±6.87）mg/L。哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑和氟康唑的 Cmin IQR 分別是24.72mg/L、2.12mg/L、6.00mg/L和 18.38mg/L。

探究血藥濃度和患者Ccr 的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素、 利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南的血藥濃度與患者 Ccr 具有明顯相關(guān)性，Ccr< 60 ml/min 的患者血藥濃度高于 Ccr≥60ml/min 的患者血藥濃度（見(jiàn)圖 1）。但本研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑和氟康唑的血藥濃度與患者 Ccr 的相關(guān)性。

6種抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值達(dá)標(biāo)情況見(jiàn)表4，TDM靶值和PK/PD靶值總體不達(dá)標(biāo)率分別高達(dá)45.28%和55.36%。其中，萬(wàn)古霉素、哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南的TDM靶值與PK/PD靶值不達(dá)標(biāo)率均在50%以上。利奈唑胺和氟康唑的TDM靶值和PK/PD靶值超標(biāo)率均在60%以上，且使用氟康唑的6例患者的PK/PD靶值均超標(biāo)，超標(biāo)率為100%。6 種抗菌藥物中，伏立康唑靶值達(dá)標(biāo)情況最好，其TDM靶值和PK/PD靶值達(dá)標(biāo)率分別為60.00%和100.00%。

本院臨床常用的6種抗菌藥物在重癥患者中的TDM 靶值和PK/PD 靶值達(dá)標(biāo)率均較低，抗菌藥物使用劑量普遍存在低暴露和過(guò)暴露情況，有必要在此類(lèi)患者中開(kāi)展TDM，為精準(zhǔn)調(diào)整給藥劑量提供參考。在條件允許時(shí)，可利用 LC-MS/ MS 法同時(shí)測(cè)定 2—3 種抗菌藥物血藥濃度，以最少的采血點(diǎn)獲取最多的血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)，同步計(jì)算PK/PD靶值協(xié)助精準(zhǔn)給藥。