背景介紹

21世紀以來，經濟與科學技術的進步推動著醫療衛生事業的迅速發展，隨著智慧醫療的提出，人類已經正式進入精準醫療時代。精準醫療是指將個人劃分為不同的亞群體，這些亞群體對特定疾病的易感性及特定治療的反應性均不相同，然后綜合考慮每個患者的個體特征，包括基因、環境和生活習慣等，從而制訂最佳的治療方案。個體化用藥是實現精準醫療的基礎，它是根據每個患者的個體差異，結合藥動學及藥效學參數，并由最新的臨床藥物治療指南來選擇最佳用藥方案。

1.?TDM在他克莫司個體化用藥中的應用

他克莫司自20世紀90年代上市以來，以其為基礎的免疫抑制方案顯著降低了肝、腎等實體器官移植后的急性排斥反應、耐皮質激素排斥反應、難治性排斥反應以及慢性排斥反應的發生率，顯著改善了移植物功能，減少了皮質激素的用量，并降低了巨細胞病毒等感染的發生率。但是，由于治療指數窄及個體間差異大，對他克莫司進行治療藥物監測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）成為了臨床的常規手段，以使其暴露量維持在目標值范圍內，在避免移植排斥反應的同時最大限度地減少腎毒性的發生。目前，監測他克莫司血藥濃度的方法主要是測量C0和血藥濃度—時間曲線下面積（Area Under Concentration-time Curve，AUC）。有研究表明，僅測定C0對于TDM是不夠的，AUC更為可靠。但是 AUC的準確測定通常需要在服用藥物后12 h內進行密集采血，這增加了患者和醫療團隊的負擔， 而且成本高昂，C0的測定容易操作因而更為常用。C0可以通過免疫分析法或液相色譜串聯質譜法進行測定，這兩種方法在臨床應用中所占的比例幾乎相同。免疫分析法在測定C0時具有速度快和操作簡便等特點，但液相色譜串聯質譜法仍作為測定C0的金方法。然而，當C0在指南推薦的治療窗范圍內時仍有某些患者發生排斥反應或毒性反應，使得一些臨床醫生開始質疑利用TDM來確定他克莫司最佳濃度時對于C0的依賴。最佳濃度存在爭議的原因之一是他克莫司C0與排斥反應之間的相關性不明確。此外，他克莫司在各類移植患者中的推薦濃度也在不斷變化，例如對于腎移植患者，他克莫司目標濃度在20世紀90年代初期曾高達20 ng/ml，但在最新的研究中，該范圍是4 ~ 12 ng/ml。要確定他克莫司的最佳濃度范圍是一件非常困難的事情。事實上，該范圍是根據臨床經驗確定的，主要取決于移植后的時間、使用時的并發癥及急性排斥反應發生的風險。利用TDM指導他克莫司個體化用藥的一個缺陷是患者的初始劑量是根據臨床經驗確定的。然而患者間變異度的存在使得他克莫司的血藥濃度差別很大，有時甚至可達10倍以上。因此，在臨床上可以通過TDM聯合其他手段應用于他克莫司的個體化用藥，以提高療效。

2.?基因多態性在他克莫司個體化用藥中的應用

他克莫司口服給藥后，由胃腸道和肝臟中的細胞色素P450酶系統中的CYP3A酶代謝，主要包括 CYP3A4、CYP3A5及CYP3A家族的其他成員如 CYP3A7、CYP3A43等。參與他克莫司生物轉化的主要的酶是CYP3A5，而CYP3A4的催化效率則相對較低。鑒于 CYP3A5基因型對他克莫司血藥濃度的強烈影響，有學者建議可以通過基因檢測來指導他克莫司的個體化用藥，尤其是在術后早期針對于患者的初始劑量。鑒于CYP3A5基因型對他克莫司血藥濃度的強烈影響，有學者建議，可以通過基因檢測來指導他克莫司的個體化用藥，尤其是在術后早期針對于患者的初始劑量。

3.?群體藥代動力學在他克莫司個體化用藥中的應用

群體藥代動力學是將經典的藥代動力學模型與群體統計學模型結合分析，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素，研究給予標準劑量方案時藥代動力學的變異性，為制訂更加合理、有效的臨床給藥方案提供全面的量化信息。群體藥代動力學在他克莫司個體化用藥中的應用可以追溯到20世紀90年代，具備著傳統多點采樣研究方法所不具備的諸多優勢。首先，群體藥代動力學允許使用稀疏數據，這在很大程度上解決了臨床實際中需要密集取樣來制訂最佳用藥方案時所帶來的不便。例如，Chen等利用患者藥代動力學數據和常規監測的C0數據建立了他克莫司群體藥代動力學的二室模型，在此基礎上采用Bayesian方法估算了中國肝移植患者他克莫司的AUC，該方法在方便臨床應用的同時能夠更準確地估計患者體內他克莫司的暴露量。其次，群體藥代動力學不是僅憑經驗，而是能夠綜合考慮患者的個體特征及生化指標來制訂用藥的初始劑量。同時，群體藥代動力學能夠更準確地估計個體間變異性及藥物平均參數值，并通過Bayesian反饋分析來實現劑量個體化。群體藥代動力學還允許將不同實驗室及不同研究中心等不同來源的數據合并研究，不同數據集的組合通常會增加識別多室或非線性模型的能力，并能在模型估計中加入額外的協變量以不斷提高模型的預測準度和精度。此外，群體藥代動力學也便于對特殊人群進行整體研究，如Musuamba等與Wallin等分別建立群體藥代動力學模型來提高他克莫司應用于兒童肝移植患者時的安全性和有效性。但是群體藥代動力學模型也有一些不足。在建立群體藥代動力學模型估計他克莫司的C0 或AUC時，納入協變量較少會影響模型預測結果的準確度和精密度；而納入協變量較多則面臨建模困難和計算復雜的問題。其次群體藥代動力學模型有能力發現一些新的影響因素，但藥物在體內的處置過程是一系列復雜的生化反應，那些通過復雜交互作用來影響他克莫司處置過程的因素可能會被排除甚至不被發現。更重要的是，目前最常用的非線性混合效應模型法計算過程復雜，在進行模型的建立與優化及最后參數的預測和結果解釋時需要由熟練掌握藥動學知識的專業人員來完成。這些都為群體藥代動力學用于他克莫司的個體化用藥帶來了困難與挑戰。

4.?機器學習在他克莫司個體化用藥中的應用

機器學習本質上是一種計算機算法，它們不需要領域專業知識，可以通過學習規則直接從數據中執行給定的任務。與傳統的統計模型相比，機器學習具有功率大、精度高、非線性效應建模能力強、對大基因組數據集的解釋能力強及無需正態分布檢驗等優點。近年來，國內外學者利用多種機器學習算法建立模型，來輔助他克莫司的臨床個體化用藥。AUC被認為是與臨床效果最相關的藥代動力學參數，由于需要的采樣點較多等原因，該值的準確計算一直是臨床無法解決的難題，而Niel等利用人工神經網絡建立模型來估計腎移植患者他克莫司的AUC，該模型改善了傳統模型穩定性較差且預測過程繁瑣的特點，實現了幫助臨床醫生更好地監測那些由于他克莫司劑量不足而引起的風險增加的移植人群，特別是依從性差，疑似他克莫司腎毒性或疑似排斥反應的患者。機器學習與個體化用藥相結合時還具有傳統方 法所不具備的其他優勢，機器學習在遇到錯誤時能夠通過自我調整結構來解決推理問題，同時還能處理大量的變量。一些更高效的機器學習技術的興起也呈現出對原有模型不斷優化的能力。然而，機器學習在模型的構建過程中可能會面臨更耗時耗力的風險，在可解釋性方面也面臨重大挑戰。總之，將機器學習用于他克莫司的個體化用藥的研究尚不是很成熟，但具有廣闊的發展前景。