摘要：

本文回顧性研究了184例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染患者萬古霉素(VCM)治療藥物監(jiān)測(TDM)的療效。比較了接受TDM治療的患者(TDM組，n=73)和未接受TDM治療的患者 (非TDM組，n=111) 的腎毒性發(fā)生率。非TDM組在VCM治療后肌酐清除率 (CLcr) 值顯著降低 (p<0.05)。MRSA菌血癥或肺炎患者根據(jù)VCM峰值濃度分為兩組：高于25 ug/ml(A組：n=29)和低于25 ug/ml ?(B組：n=24)。A組VCM治療平均時(shí)間(14.1d)明顯短于b組 (27.0d)，A組VCM累計(jì)總劑量(13.3g)明顯短于b組(25.0g)，說明監(jiān)測VCM峰值濃度對(duì)于獲得更好的臨床療效至關(guān)重要，且峰值濃度在25ug/ml以上更為有效。

V型萬古霉素(VCM)是一種糖肽抗生素，于20世紀(jì)50年代開發(fā)并用于治療需氧革蘭氏陽性感染，目前主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。早期關(guān)于腎毒性和耳毒性的報(bào)道引起了對(duì)VCM使用和監(jiān)測血清VCM濃度的關(guān)注。總的來說，治療性藥物監(jiān)測(TDM)的目的是提高臨床效果，避免副作用，降低藥物成本。然而，在VCM的情況下，對(duì)文獻(xiàn)的詳盡回顧顯示，沒有研究分析血清VCM濃度與臨床結(jié)果的直接影響。已經(jīng)有一些研究檢查了最低抑菌濃度(MIC)/最低殺菌濃度(MBC)的比率和治愈率，這些研究不能有效地回答成功治療感染所需的VCM濃度的問題。

1)TDM與VCM誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)生率降低有關(guān)，表明TDM是一種經(jīng)濟(jì)有效的手術(shù)。

2)如果感染部位的濃度在整個(gè)劑量間隔內(nèi)保持在MIC值以上，VCM效果最好。由于易感菌的MIC值低于5mg/ml，且報(bào)告的毒性最常發(fā)生在藥物血清濃度高于40mg/ml時(shí)，因此臨床醫(yī)生和研究人員將治療谷濃度指定為5-15mg/ml，峰值濃度指定為25-40mg/ml。只要谷濃度保持在15mg/ml以下，VCM的峰值濃度幾乎不超過40mg/ml。

因此，近年來，VCM單獨(dú)監(jiān)測谷濃度的政策在世界范圍內(nèi)廣泛傳播。然而，在日本，大多數(shù)醫(yī)院都監(jiān)測VCM的低谷和峰值濃度。因此，值得研究監(jiān)測峰值濃度是否重要。本研究的目的是探討TDM VCM在MRSA感染患者中的臨床應(yīng)用及其峰值濃度與臨床效果之間的關(guān)系。

TDM組(n=73)與非TDM組(n=111)腎毒性發(fā)生率比較見表1，兩組初始 CLcr值相似, 非TDM組在VCM治療期間CLcr值顯著降低 (p<0.05)。SCr升高的發(fā)生率明顯高于 TDM 組，在TDM組和非TDM組，0.3-0.5mg/dl SCr升高的發(fā)生率分別為4.1%和7.2%。在兩組中，0.6-0.9mg/dl SCr的相應(yīng)數(shù)字分別為2.7%和4.5%，> 1.0mg/dl SCr的相應(yīng)數(shù)值分別為1.4%和6.3%。SCr升高的發(fā)生率明顯高于TDM組。與非TDM組相比TDM對(duì)腎損傷作用較小！

Ps: CLcr:肌酐清除（用Cockcroft-Gault方程估計(jì)CLcr）、SCr:血清肌酐、VCM:萬古霉素

在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)作用下，TDM組第1天CRP值明顯高于非TDM組(p<0.05)，其中TDM組為12.7，而非TDM組為9.4。TDM組和非TDM組在治療持續(xù)時(shí)間、最低CRP值和VCM累計(jì)總劑量上無顯著差異。造成這一結(jié)果的原因有以下兩點(diǎn)。首先，與非TDM組相比，TDM組可能涉及更多嚴(yán)重MRSA感染的患者。這一猜想是基于TDM組在第1天的血清CRP濃度明顯高于非TDM組的現(xiàn)象。其次，TDM組中有一半的患者，在開始治療的10d內(nèi)，峰值濃度沒有達(dá)到最佳水平(>25mg/ml)。TDM組的一些患者接受了TDM建議增加劑量的分析，但在治療超過10d時(shí)，峰值濃度勉強(qiáng)達(dá)到最佳水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，在VCM治療開始后立即進(jìn)行TDM對(duì)獲得更好的臨床效果可能至關(guān)重要。

表三中A組為萬古霉素峰值濃度大于25mg/ml，B組為萬古霉素峰值濃度<25mg/ml。數(shù)據(jù)顯示兩組患者的初始CRP濃度 (第1天) 無顯著差異; A組VCM治療平均時(shí)間比B組縮短13d(p<0.05); A組VCM的平均累積總劑量比B組少約12g(p<0.05); A組測定的最低CRP濃度比B組低1.8mg/ml(p<0.05)，證明通過調(diào)整VCM峰值濃度，MRSA感染的肺炎或菌血癥患者的臨床結(jié)果可得到改善。

圖1為VCM治療時(shí)間與峰值濃度的關(guān)系（滴注后1h取VCM峰值濃度血樣），Spearman 相關(guān)分析顯示，峰值濃度與VCM治療時(shí)間呈顯著相關(guān) (r=0.51, p<0.01)。在峰值濃度低于25mg/ml的患者中，治療持續(xù)時(shí)間差異很大。部分患者感染部位細(xì)菌消失時(shí)間超過30d，而峰值濃度在25mg/ml以上的患者細(xì)菌消失時(shí)間大多在30d以內(nèi)。證明當(dāng)VCM峰值濃度在25mg/ml以上，MRSA感染的肺炎或菌血癥患者的治療時(shí)間明顯縮短！

圖2中VCM治療時(shí)間與谷濃度的關(guān)系（在滴注前30min取VCM谷濃度血樣）與峰值濃度相似，谷濃度與VCM治療的持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)（r=0.51, p<0.01）。在谷濃度低于10mg/ml的患者中，VCM治療的持續(xù)時(shí)間差異很大。

總之，在VCM治療期間，應(yīng)監(jiān)測MRSA肺炎或菌血癥患者VCM的峰值濃度，TDM 可以防止患者發(fā)生腎毒性，且達(dá)到峰值VCM濃度在一個(gè)適當(dāng)?shù)乃剑ǜ哂?5mg/ml）可有效縮短治療時(shí)間，減少VCM的累計(jì)總劑量，有助于安全用藥、減少患者成本。