【大數(shù)據(jù)分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？
發(fā)布日期：
2023-02-24
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前言

伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？一直以來都存在疑問。該研究通過對24項已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總性的分析總結(jié)，結(jié)果表明在伏立康唑的臨床應(yīng)用中，適當(dāng)進(jìn)行血藥濃度的檢測對保證治療效果和減少毒性還是非常有意義的。




【大數(shù)據(jù)分析】伏立康唑治療藥物監(jiān)測的效用



01

摘要


伏立康唑藥物濃度檢測（TDM）目前在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)很普遍了，但是其指導(dǎo)效果還不明確。該研究分析了24項獨(dú)立研究，比較了治療、亞治療和超治療的臨床效果和毒性效應(yīng)。分析表明，與使用低治療伏立康唑血清濃度（OR 2.30；95% CI 1.39–3.81）的患者相比，治療性伏立康唑血清濃度（1.0–2.2mg/L）的患者更有可能獲得成功的結(jié)局。設(shè)定1.0mg/L為治療閾值最能預(yù)測成功結(jié)局（OR 1.94；95% CI 1.04–3.62），成功結(jié)局的可能性提升2倍。但是治療濃度的患者沒有表現(xiàn)出更好的生存率。毒性終點(diǎn)匯總分析顯示，超治療伏立康唑血清濃度（4.0-6.0mg/L）的患者毒性風(fēng)險增加（OR 4.17；95%CI 2.08-8.36）。以6.0mg/L為超治療閾值最能預(yù)測毒性（OR 4.60；95% CI 1.49–14.16）。1.0-6.0mg/L的濃度范圍可以認(rèn)為是既能達(dá)到成功治療效果，又盡可能的避免了藥物毒性反應(yīng)。

02

前言


伏立康唑是第三代三唑類抗真菌藥物，對大多數(shù)具有臨床意義的酵母菌和霉菌具有廣譜活性[1]。但是伏立康唑血清濃度屬于非線性藥代動力學(xué)，而且還受到藥物相互作用、腸道吸收改變、遺傳多態(tài)性、炎癥和個體年齡和體重等因素的影響，變化很大[2、3]。越來越多的研究揭示了伏立康唑的暴露-反應(yīng)關(guān)系，其中藥物劑量不足和過量可能會影響治療的有效性和安全性。在這些研究中，伏立康唑血清濃度>1.0 mg/L的患者臨床反應(yīng)更好，而血清濃度高（>5.5mg/L）的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)毒性的風(fēng)險更高[4]。隨著越來越多的證據(jù)這些研究描述了支持伏立康唑暴露-反應(yīng)關(guān)系，論證了伏立康唑治療藥物監(jiān)測（TDM）的臨床用藥指導(dǎo)意義。然而，大多數(shù)已發(fā)表的研究均存在受到小樣本量、單中心實(shí)踐、回顧性設(shè)計和可變方法學(xué)方法等的問題，難以具備很強(qiáng)的說服力。
本研究的目的是通過綜合各獨(dú)立研究的數(shù)據(jù)結(jié)果，確定伏立康唑TDM在預(yù)測臨床結(jié)局和毒性中的作用，并進(jìn)一步確定最佳目標(biāo)濃度。

03

結(jié)果


研究通過對書目數(shù)據(jù)庫（EMBASE、Ovid Medline 和 PubMed，1998年1月至2013年10月）使用關(guān)鍵詞”voriconazole”, “triazole”, “vfend”, “drug monitoring”, “pharmacovigilance”, “adverse drug reaction/reporting system”

【大數(shù)據(jù)分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？


進(jìn)行了計算機(jī)檢索，并采用圖1所示的系統(tǒng)評價大數(shù)據(jù)分析首選報告項目（PRISMA）標(biāo)準(zhǔn)用于最后文獻(xiàn)的篩選。最終從857篇文章中納入24項進(jìn)行研究。

04

結(jié)果療效


24項研究的總體合并成功率為為69.5%。72.4%的治療性血清濃度患者獲得成功結(jié)局，而亞治療血清濃度的成功率是63.1%（P=0.001）。如圖所示2，接受治療性血清濃度的患者成功結(jié)局的機(jī)會是接受亞治療血清濃度患者的2倍（OR 2.30; 95% CI 1.39–3.81; I2=66%）。


【大數(shù)據(jù)分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？

圖表?2?伏立康唑血清濃度高于研究閾值與低于治療閾值的患者的成功結(jié)局OR值比較（個體和合并OR值）

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靶向治療的療效


10項研究評估了伏立康唑靶向治療侵襲性真菌感染（IFI）的有效性，其中4項研究僅包括霉菌病原體。有七項研究是根據(jù)歐洲癌癥/侵襲性真菌感染研究和治療組織合作小組和國家過敏和傳染病研究所真菌病研究小組（EORTC/MSG）對臨床、放射學(xué)和真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來定義了臨床成功的結(jié)局。有三項研究使用了其他的方式來定義成功結(jié)局（生存、臨床改善和/或微生物治愈、隨訪影像學(xué)檢查中病變的缺失或進(jìn)展）。結(jié)局評估的時間段差異也很大，7項研究的結(jié)局評估時間從2周到18個月不等，而其他3項研究則沒有具體說明。在接受伏立康唑靶向治療的患者中，與血清濃度低于治療的患者相比，血清治療性藥物濃度組的成功結(jié)局幾率為2.1（69.6%vs51.6%, P=0.03）（OR 2.81; 95% CI 1.12–7.04; I2= 69%）（圖3a）。單純對“霉菌”的分析顯示，兩組之間的成功結(jié)局沒有差異（OR 1.65; 95% CI 0.40–6.88; I2=68%）。

【大數(shù)據(jù)分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？

圖表 3 （a） 接受伏立康唑靶向治療IFI的患者中，治療血清濃度與亞治療血清濃度成功結(jié)局的個體和匯總OR值比較。（b） 接受伏立康唑靶向或經(jīng)驗(yàn)性治療 IFI患者中， 治療血清濃度與亞治療血清濃度成功結(jié)局的個體和匯總OR值比較。（c） 接收預(yù)防性治療的IFI患者中，治療血清濃度與亞治療血清濃度成功結(jié)局的個體和匯總OR值比較。

06

靶向或經(jīng)驗(yàn)性治療的療效


六項研究評估了伏立康唑?qū)FI靶向或經(jīng)驗(yàn)治療的有效性。五項研究根據(jù)EORTC/MSG定義提出的臨床、放射學(xué)和真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)定義了成功的結(jié)局。一項研究根據(jù)隨訪檢血清Β-D-葡聚糖或半乳甘露聚糖酶的減少來定義成功結(jié)局。四項研究的結(jié)局評估時間從7天到14天不等，兩項研究沒有報告。在接受伏立康唑靶向或經(jīng)驗(yàn)性治療IFI的患者中，治療濃度和亞治療濃度的結(jié)局相似（72.1% vs 64.1%, P=0.05）（OR 2.06; 95% CI 0.99–4.27; I2=57%）（圖3b）。


07

預(yù)防效果


三項研究評估了伏立康唑預(yù)防IFI的有效性。在一項研究中，在治療期間沒有突破性IFI的情況下，預(yù)防被認(rèn)為是有效的，而另一項研究將成功結(jié)局定義為沒有突破性IFI或真菌定植。在接受伏立康唑預(yù)防IFI的患者中，治療濃度組的成功結(jié)局率與亞治療濃度組相似（81.3%vs72.6%, P=0.58）（OR 1.56; 95% CI 0.32–7.66; I2=75%）（圖3c）。

08

按閾值計算的功效


各項研究定義的治療閾值包括了從1.0至2.2mg/L的范圍。11項研究將治療閾值定義為1.0mg/L。兩項研究使用的治療閾值在1.5至1.9mg/L，四項研究使用的治療閾值為2.0mg/L或更高，一項研究則提供了各種閾值（包括1.0、1.5和2.0mg/L）。表1根據(jù)各種治療閾值給出了成功結(jié)局的合并OR，并表明閾值1.0 mg/L最能預(yù)測成功結(jié)局（OR 1.94; 95% CI 1.04–3.62，P=0.04）。

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表格?1?各種伏立康唑治療閾值成功結(jié)局的OR值
  • 生存
三項研究報告了生存期與伏立康唑血清濃度的相關(guān)性。這三項研究的總生存率為74.7%。伏立康唑治療血清濃度和亞治療血清濃度的患者生存率相當(dāng)（75.4%vs70.1%，P=0.63）（OR 1.29; 95% CI 0.46–3.63;?I2=33%）。
  • 毒性
16項研究評估了伏立康唑血清濃度與毒性之間的關(guān)系。共分析2124例患者的3954例血清濃度的毒性結(jié)局。研究報告的毒性類型包括肝毒性/胃腸道不耐受、神經(jīng)毒性、皮膚反應(yīng)、心臟毒性和代謝紊亂。個別研究定義了“超治療”閾值。

有20.9%的患者發(fā)生過某種類型的毒性。超治療伏立康唑血清濃度患者的毒性不良事件發(fā)生率高于非超治療血清濃度患者（31.4%vs17.8%，P?< 0.001）。如圖4所示，超治療血清伏立康唑水平的患者發(fā)生毒性的可能性是血清濃度較低的患者的4倍（OR 4.17; 95%CI 2.08–8.36; I2?=79%）。

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圖表 4 與濃度低于超治療閾值的患者相比，超治療伏立康唑血清濃度患者的個體和匯總毒性O(shè)R值

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肝毒性/胃腸道不耐受


有11項研究報告了伏立康唑血清濃度相關(guān)的肝毒性或胃腸道不耐受的發(fā)生率（表2）. 當(dāng)單獨(dú)的肝功能相關(guān)酶濃度（AST、ALT、GGT、堿性磷酸酶）被分別列出時，最常升高的酶將用于風(fēng)險分析。肝毒性總發(fā)生率為5.7%。超治療血清濃度患者的肝毒性風(fēng)險幾乎是血清濃度較低的患者的 4 倍（12.4%vs4.2%，P?< 0.001）（OR 3.70; 95% CI 2.08–6.59; I2= 37%）（圖）5a）。

表格 2 評估伏立康唑血清濃度與毒性之間關(guān)系的研究特征

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神經(jīng)毒性


9項研究報告了與伏立康唑血清濃度相關(guān)的神經(jīng)毒性（腦病、肌陣攣、幻覺或視力障礙）的發(fā)生率（表2）。總體而言，18.7%的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性。超治療血清濃度患者的神經(jīng)毒性幾率是血清濃度較低的患者的5.60倍（28.9%vs16.5%,?P?= 0.002）（OR 5.60; 95% CI 1.84–17.00; I2?= 74%）（圖5b）。

11

其它毒性


有三項研究報告了皮膚毒性，三項研究報告了代謝紊亂，兩項研究報告了伏立康唑血清濃度的心臟毒性。然而，由于案件數(shù)量少，無法進(jìn)行進(jìn)一步的合并分析。

【大數(shù)據(jù)分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？

圖表?5?（a）?超治療血清濃度患者與非超治療血清濃度患者，肝毒性的個體和合并OR值。（b）?超治療血清濃度患者與非超治療血清濃度患者，神經(jīng)毒性的個體和合并OR值。

12

按閾值計算毒性


納入研究的“超治療”閾值在4.0至6.0mg/L之間變化。四項研究將超治療閾值定義為4.0毫克/毫升，三項研究使用5.0毫克/升，三項研究使用5.5毫克/毫升，三項研究使用6.0毫克/升。對于兩項未定義超治療閾值的研究，默認(rèn)使用5.0mg / L的閾值。表3根據(jù)各種超治療閾值給出了合并的毒性O(shè)Rs，并表明6.0 mg/L的閾值最能預(yù)測毒性（OR 4.60; 95% CI 1.49–14.16,?P?= 0.008）。

表格 3 匯總各種超治療閾值下毒性O(shè)R值

Supratherapeutic threshold ? value (mg/L)

OR (95% CI)

Number of studies

4.0?

4.53 (0.48–43.21)?

4?

5.0?

4.09 (0.90–18.46)?

5?

5.5?

4.81 (0.97–23.79)?

4?

6.0?

4.60 (1.49–14.16)?

3?

13

靈敏度分析


療效結(jié)局的敏感性分析表明，在各種類型的研究中，包括高質(zhì)量研究（NOS評分>6）、評估14天后結(jié)局的研究、成人患者研究、酵母菌和霉菌感染的研究、不使用EORTC定義的研究以及允許在TDM結(jié)果后進(jìn)行臨床干預(yù)的研究中，治療性血清濃度成功結(jié)局的可能性都更大。研究規(guī)模、研究設(shè)計和種族等不影響成功結(jié)局效果。毒性結(jié)局的敏感性分析表明，在高質(zhì)量研究（NOS評分>6）中，超治療TDM的毒性可能性更大。研究規(guī)模、研究設(shè)計、研究種族等也不會影響其結(jié)果。

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結(jié)論


TDM在抗真菌藥物治療中應(yīng)用越來越普遍，因此迫切需要關(guān)于靶標(biāo)血清濃度和監(jiān)測指南的建議。在這項匯總性分析中，研究團(tuán)隊觀察到伏立康唑血清濃度與成功結(jié)局之間的暴露-反應(yīng)關(guān)系。此外，我們證實(shí)了超治療伏立康唑血清濃度與毒性發(fā)展之間的相關(guān)性。研究團(tuán)隊的研究結(jié)果表明，使用伏立康唑TDM將濃度控制在1.0-6.0 mg/L之間，可以優(yōu)化臨床成功率并將毒性最小化。


參考文獻(xiàn)：

1.? Herbrecht, R.,?Voriconazole: therapeutic review of a new azole antifungal.?Expert Rev Anti Infect Ther, 2004.?2(4): p. 485-97.

2.? Andes, D.,?Optimizing antifungal choice and administration.?Curr Med Res Opin, 2013.?29 Suppl 4: p. 13-8.

3.? van Wanrooy, M.J., et al.,?Inflammation is associated with voriconazole trough concentrations.?Antimicrob Agents Chemother, 2014.?58(12): p. 7098-101.

4.? Troke, P.F., H.P. Hockey, and W.W. Hope,?Observational study of the clinical efficacy of voriconazole and its relationship to plasma concentrations in patients.?Antimicrob Agents Chemother, 2011.?55(10): p. 4782-8.




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