拒絕5-FU毒副作用！你應(yīng)該這樣做
發(fā)布日期：
2022-12-30
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氟尿嘧啶

又名5-氟尿嘧啶，化學(xué)式為C4H3FN2O2，是一種嘧啶類似物，屬于抗代謝藥的一種，主要用于治療腫瘤。
2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，氟尿嘧啶在3類致癌物清單中。


拒絕5-FU毒副作用！你應(yīng)該這樣做


適應(yīng)癥

5-FU對(duì)多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌（局部涂抹）外陰白斑（局部涂抹）等均有一定療效。單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于一些非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療，尤其是那些胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤。以往經(jīng)驗(yàn)表明5-FU對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胃腸道肉瘤部分反應(yīng)率為10%～30%。
5-FU與某些其他藥物聯(lián)合應(yīng)用常可獲較高的反應(yīng)率、存活率。如合用環(huán)磷酰胺和MTX（乳腺癌）、順鉑（卵巢和頭頸部癌）、醛氫葉酸（結(jié)直腸癌）雖可提高5-UF活性，但也增加其毒性。5-FU聯(lián)合應(yīng)用左旋咪唑（免疫興奮、副作用弱）治療結(jié)直腸癌可降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高術(shù)后存活率。5-FU局部外敷治療皮膚基底細(xì)胞癌有效，對(duì)嚴(yán)重的難治性牛皮癬亦有效。

藥理作用

由于5-FU是第一個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。本品需經(jīng)過(guò)酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性。5-FU通過(guò)抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氫葉酸的一碳單位轉(zhuǎn)移給脫氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU對(duì)RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可以靜脈及腔內(nèi)注射。
5-氟尿嘧啶對(duì)膀胱癌病人以恒定速率連續(xù)滴的本劑后發(fā)現(xiàn)，用藥濃度最低在10時(shí)，而在22時(shí)～3時(shí)之間用藥濃度最高。在不用恒速滴的時(shí)，將流速峰值定在凌晨4時(shí)，則允許極大地提高劑量而毒性極低，療效因之增強(qiáng)。本品必須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷酰化等生物轉(zhuǎn)化作用后，才具有細(xì)胞毒性。5-FU可經(jīng)不同途徑生成F-dUMP和FUMP。前者可與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧核苷酸缺乏，DNA合成障礙。此外，5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作用。


藥代動(dòng)力學(xué)

本品口服吸收不完全且難以預(yù)測(cè)，故注射給藥，靜注后迅速分布到全身各組織：腦脊液和腫瘤組織中。
如上所述，5-FU在體內(nèi)才轉(zhuǎn)化成活性核苷酸代謝產(chǎn)物而起作用。代謝降解可在許多組織中進(jìn)行，尤其是在肝臟。5-FU在肝、腸粘膜和其他組織內(nèi)的二氫嘧啶還原酶的作用下，嘧啶環(huán)被還原為5-氟-5,6-二氫尿嘧啶而失活。如若因遺傳而缺乏此酶，則對(duì)該藥的敏感性大大增加，極少數(shù)人可因缺乏此酶而對(duì)常用劑量的5-FU表現(xiàn)出很強(qiáng)的藥物毒性。5-FU最終的代謝產(chǎn)物為α-氟-β-丙氨酸。快速靜注5-FU血漿濃度可達(dá)0.1～0.3。

拒絕5-FU毒副作用！你應(yīng)該這樣做



5-氟尿嘧啶藥物濃度監(jiān)測(cè)的必要性

5-FU的治療窗窄，治療劑量與中毒劑量接近，且療效和毒性反應(yīng)在不同患者中常常存在巨大的個(gè)體差異，給予相同劑量的5-FU，血藥濃度可相差3-10倍，甚至更多。臨床治療中，大部分患者達(dá)不到最優(yōu)的藥物暴露量，只有20％～30％的患者治療濃度在有效范圍內(nèi)，40％～60％的患者治療濃度偏低，約10％的患者治療濃度偏高。因此，5-FU常需調(diào)整給藥劑量，而該藥臨床劑量選擇一般基于體表面積，往往不能使患者獲得最優(yōu)的治療效果。
國(guó)際治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理學(xué)協(xié)會(huì)（IATDMCT）強(qiáng)烈推薦開(kāi)展TDM來(lái)指導(dǎo)5-FU的精準(zhǔn)劑量調(diào)整，并支持通過(guò)系統(tǒng)方法論建立一個(gè)針對(duì)任何腫瘤藥物的TDM框架，以更好的實(shí)現(xiàn)腫瘤藥物的精準(zhǔn)治療。


5-氟尿嘧啶檢測(cè)方法

最早出現(xiàn)的是1964年開(kāi)發(fā)的基于細(xì)胞的培養(yǎng)測(cè)定法。目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用比較廣泛的是高效液相色譜法(HPLC) 、高效液相質(zhì)譜聯(lián)用法(LC- MS/MS) 和免疫分析法。

色譜法已廣泛應(yīng)用于全血5-FU血藥濃度的測(cè)定。雖然HPLC法準(zhǔn)確性高、靈敏度高、精密度好，但樣品處理復(fù)雜，回收率低，檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，給大量樣本快速檢測(cè)帶來(lái)一定困難。

高效液相質(zhì)譜聯(lián)用法選用質(zhì)譜檢測(cè)器，可利用任一質(zhì)荷比或多個(gè)質(zhì)荷比的離子信號(hào)進(jìn)行物質(zhì)的濃度檢測(cè)，具有血量少，樣品處理過(guò)程簡(jiǎn)單，節(jié)省溶劑用量及檢測(cè)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，高效液相和質(zhì)譜聯(lián)用后，分辨性能高，靈敏度高，分析速度快，是一種高特異性的檢測(cè)方法。但存在儀器價(jià)格昂貴，操作人員專業(yè)技術(shù)要求高 ，不易普及等缺點(diǎn)。

化學(xué)發(fā)光免疫分析法具有靈敏度高、寬的線性動(dòng)力學(xué)范圍、光信號(hào)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、分析方法簡(jiǎn)便快速結(jié)果穩(wěn)定、誤差小、安全性好及使用期長(zhǎng)、樣本需求量少、樣本預(yù)處理簡(jiǎn)單和適用于全自動(dòng)分析儀等優(yōu)點(diǎn)，與其他方法比較優(yōu)勢(shì)，更好的促進(jìn) 5-FU 血藥濃度監(jiān)測(cè)在臨床中的開(kāi)展。


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參考資料：

王鏡巖 朱圣庚 徐長(zhǎng)法．生物化學(xué)（第三版 上冊(cè)）．北京：高等教育出版社，2002：6

中華人民共和國(guó)藥典，國(guó)家藥典委員會(huì)編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005年版，二部，p.395。



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