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研究對象

收集2015年10月至2016年4月于江蘇省腫瘤醫院就診的74例晚期結直腸癌患者，男43例，女31例，年齡31～78 歲，中位年齡58歲。患者均經臨床及病理組織學明確診斷為結直腸癌，且經影像學檢查及臨床診斷為Ⅳ期患者^［3］，均有能評價療效的可測量病灶。

納入標準:
(1) 美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group，ECOG) 評分≤2分，預計生存期＞3個月;
(2) 1年內無手術治療，4周內未接受放化療;
(3) 化療前各項常規檢查正常，雙氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)代謝無異常;
(4)化療前未合并胃腸道疾病。

排除標準:
(1) 患者因自身因素，無法接受化療;
(2) 處于妊娠期或哺乳期的患者;
(3) 無原發病灶的患者。

其中，原發腫瘤部位為直腸36例，直腸乙狀結腸13例，結腸25例。將患者隨機分為基于藥代動力學參數AUC方式給藥( 實驗組，n=37) 及基于傳統的體表面積(BSA) 方式給藥(對照組，n=37) 兩組，兩組在年齡、性別比例、原發腫瘤部位、及其他臨床參數等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05) 。見表1。以含5-Fu為基礎雙周方案為一線治療方案，每4周為1周期， 接受2～6周期化療。實驗組從第2周期開始，基于上一周期的藥物濃度檢測結果，同時根據文獻^［4］進行給藥劑量的調整。

表 1 實驗組及對照組患者的臨床資料分析

5-Fu血藥濃度與藥代動力學參數AUC分布除去個別患者退組者(因患者治療后期依從性不高，部分患者未進行后續治療，對照組3例，實驗組3例)，37例對照組在6個周期內共計23次落在治療窗(AUC: 20～30mg·h /L)?的患者比例為16.67%(23/138) ，多數患者的5-Fu AUC值都低于治療窗范圍。實驗組基于 BSA 給藥后，患者的5-Fu血藥濃度分布也比較分散，第1周期落在治療窗范圍內的患者比例為21.6%(8/37) ，其變異系數(CV) 48.77%，經過2～6周期的劑量調整后，到第6周期時比例提升到67.74%(23/34)，其CV為22.75%。兩組間差異有統計學意義(χ2=20.04，P＜0.01) 。對照組和實驗組6個周期內5-Fu血藥濃度分析結果見圖 1。

圖 1 對照組和實驗組患者6個周期 5-Fu AUC 分布情況

5-Fu毒副反應與劑量調整的關系與對照組［70.3%( 26 /37) ］相比，實驗組毒副反應(≥3級) 發生率［32.4% (12/37)］差異有統計學意義(χ2=10.60，P＜0.01) 。進一步分析具體的毒副反應結果表明，腹瀉、口腔黏膜炎等毒副反應的差異均有統計學意義(P均＜0.05) ，而惡心、嘔吐、手足綜合征、食欲下降、體重下降、白細胞減少等差異均無統計學意義(P均＞0.05)

對照組與實驗組毒副反應的關系［n(%)］

大量針對西方人群的臨床試驗^［6-7］表明，5-Fu的藥理特性與臨床毒性以及療效具有明顯的統計學相關性，而體表面積給藥劑量與療效及總生存期差異均無統計學意義。這些臨床試驗表明，在結直腸癌治療領域中，通過對5-Fu常規血藥濃度監測，并根據每例患者的藥理表征進行個體化劑量調節，能夠實現降低毒性，增加治療效果的目的。5-Fu的有效治療濃度范圍(治療窗) 非常窄，患者對藥物的代謝差異，能引起個體藥效學上的巨大差異。因此，臨床迫切需要基于個體藥理差異對5-Fu進行血藥濃度監測及劑量調節^［8］。

通過本研究結果對比可知，通過5-Fu血藥濃度檢測，及時調整患者的用藥劑量，可以使實驗組落在治療窗范圍內的患者比例明顯增加，表明通過藥代動力學進行5-Fu的劑量管理是一種臨床可行的操作。改變用藥劑量可能會帶來化療毒副反應增加的風險，但是本研究結果表明，通過劑量調整使得患者達到設定的治療窗血藥濃度范圍，不僅治療的效果沒有降低，反而在整體的毒性控制更優于BSA給藥方式。此外，本研究中以5-Fu為基礎的腸癌治療方案中，在引起白細胞減少癥方面差異無統計學意義(對照組為38.5%，實驗組為33.3%) ，這與國外文獻的報道的結論類似^［9］。

本研究亦證實通過監測患者化療過程中的5-Fu血藥濃度，可以預估患者本次化療的毒副反應發生情況，盡早予以干預。由于檢測的是5-Fu在靜脈持續滴注過程中的血藥濃度，因此，可以根據及時的檢測報告來預判本次5-Fu后續持續滴注過程中的代謝情況，進而可以依據患者自身狀態及檢測結果適當的進行滴注持續時間的調整，以控制化療相關毒性反應或者提高化療的療效。