文章解讀

伏立康唑抗真菌治療過程中進行藥物濃度管理對預防和控制肝臟毒性和視覺癥狀的作用：一項日本的多中心研究

研究背景

伏立康唑是治療曲霉菌病和侵襲性念珠菌病的首選藥物之一[1,2]，但是也常常引起視覺癥狀、神經系統紊亂或肝臟毒性^[3,4]。Park等人在研究中發現，伏立康唑的這些副作用常常導致治療無法持續，血藥在治療過程中引入藥物濃度檢測。鑒于亞洲人普遍存在（60%-70%）CYP2C10等位基因多態性^[5]，使得亞洲人對伏立康唑的代謝能力下降，更容易出現毒副反應。檢測伏立康唑血藥濃度，并適當調整藥物濃度將有效控制毒副反應的發生。

研究方法

試驗設計：該回顧性研究選取了日本5家醫院，挑選了2015年至2018年間，年齡大于18歲的服用伏立康唑的受試者。排除了那些伏立康唑預防性用藥患者和那些意識不清不能確定視覺癥狀的患者。這些受試者在研究期間至少檢測過一次血藥谷濃度。受試者的各種醫學記錄被收集分析。肝功能的毒性通過每周的實驗室檢測或進行TDM的那一周的實驗室檢測數據來確定。

劑量調整和TDM方式：伏立康唑的足量服用方式為一日兩次，每次5-6 mg/kg劑量，并以一日兩次，每次3-4mg/kg維持。當發生肝臟功能損傷，維持劑量減少為1.5-2 mg/kg。TDM時間為開始治療后4-10天內。伏立康唑的谷濃度目標為1-5 ug/ml^[6]。

副作用判斷依據：肝功能的評測主要通過實驗室檢測的ALT、AST、GGT、ALP、BIL檢測數據，副作用參考不良事件通用屬于標準版5.0進行評定（22）。當AST或ALT的測量值超過正常值或基礎值的三倍則判定為肝功能受損。治療過程中的發生的各種視覺癥狀包括顏色感知變化、視覺模糊、亮斑、波紋線、微光等，均需被視為伏立康唑服用的副作用。

統計學處理：采用卡方檢驗分析分類數據，配對t檢驗進行連續新數據的分析。Cut-offs值采用ROC曲線進行判定。

研究結果分析

最終401例患者入圍該研究。隨訪時間中位數是48天（包含23天到129天）。患者的分類信息及臨床特征如表格1所示。

表格?1患者統計和臨床特征

在接受負荷劑量的患者中，初始治療日的中位劑量(IQR)為5.9 mg/kg，每日2次(5.4 ~ 6.1)。維持劑量中位值為3.8 mg/kg。TDM的實施主要在治療開始后6天左右。血藥谷濃度中位值為3.33 ug/ml。其中，29.6%的患者C_min≥5 ug/ml，6.6%的患者≤1 ug/ml（如表格2所示）。

表格 2 伏立康唑初始谷濃度

治療過程中，有24位患者（6.0%）發生了肝臟毒性，38位（9.5%）患者出現了視覺癥狀。10位患者因為肝臟毒性作用暫時終止了伏立康唑的服用，而有11為患者也因為視覺癥狀而終止。圖1展示了采用ROC曲線分析伏立康唑血藥谷濃度和副作用的關系結果。盡管較高的起始Cmin與視覺癥狀有相關性(AUC 0.603, cut-off 4.9μg/mL, OR 3.59, P = .037)，但是卻與肝臟毒性沒有顯著相關性(AUC 0.562, cut-off 3.6 μg/mL, OR 1.67, P = .292)。但是Cmin卻與肝臟毒性(AUC 0.725, OR 5.20, P < .001)和視覺癥狀(AUC 0.684, OR 5.89, P < .001)都有明顯相關性。推算的肝臟毒性C_min?cut-offs值為4.2 ug/ml， 視覺癥狀C_min?cut-offs值為3.5ug/ml。針對C_min較高且發生了肝臟毒性（8例）或視覺癥狀（27例）的患者進行了劑量減量，使其C_min恢復到標準水平，其副作用均得到了緩解，并完成了整個伏立康唑的治療療程。表格3顯示了其實C_min的分布以及劑量的調整。

表格 3 根據伏立康唑初始谷濃度(Cmin)調整伏立康唑劑量

研究結論

該研究完整的展示了伏立康唑血藥谷濃度與各種副作用之間的關系，尤其證實了維持治療過程中血藥谷濃度明顯與副作用相關。并且通過調整劑量使血藥濃度恢復到標準濃度后，可明顯改善臨床癥狀，使治療過程得以延續。可見，在伏立康唑治療過程中，適當采用TDM檢測血藥濃度，有助于臨床治療的實施。