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紫杉醇作用機制與臨床應用

紫杉醇具有高度親脂性，不溶于水，其血漿蛋白結合率為89％～98％，與白蛋白的結合率較高，在人體內具有較大的穩態分布容積，可達50～650L/m2 。由于紫杉醇的高親脂性，藥物進入體內后可迅速通過被動擴散方式進入肝細胞，并特異性識別肝細胞的Oatp1a/1b轉運蛋白^[4]，進行肝臟代謝。隨后，紫杉醇的代謝物隨膽汁進入腸道，90％以上經糞便排出體外，只有5％左右經過腎臟排泄。紫杉醇在臨床上的給藥方式多為按體表面積計算劑量的靜脈注射，劑量范圍135～350mg/m2 ，給藥時間主要集中于3h和24h兩種，平均穩態血藥濃度為0.2～8.45mg/L。早期大量關于紫杉醇在人體內的藥動學報告認為紫杉醇的體內分布為二室模型，血藥峰濃度（cmax）及曲線下面積（AUC）與給藥劑量有關，其藥動學呈現線性特征。然而，隨著紫杉醇在臨床上的廣泛應用，發現線性模型無法描述完整的紫杉醇分布曲線，其非線性藥動學特征日趨明顯。

有文獻報道，靜脈持續給予紫杉醇3h后，體內cmax和AUC的數值與輸液時間并不成比例增加，表現為非線性藥動學特征^[5]?。這種現象可能與藥物在體內分布廣泛，細胞膜轉運和組織結合達到飽和有關。國內目前對紫杉醇藥動學研究的結果不同。李蘇等^[6]對靜脈滴注紫杉醇3 h的血藥濃度進行測定，結果顯示靜脈滴注結束時血藥濃度為最高，最大濃度為10.25mg/L。而在楊瑩等^[7]的研究觀察中，紫杉醇在靜脈滴注10min 時即可達到最大濃度，其值為14.39mg/L。除非線性藥動學特征外，紫杉醇在體內的代謝也存在較大的個體化差異，不同個體間的清除率可相差10倍左右。已有對群體藥動學（Pharmacokinetics，PK）的研究結果表明，紫杉醇在體內的消除受性別、體表面積、年齡等因素影響，其中紫杉醇在男性體內的消除速率比女性大20％，體表面積每增加0.2m2 消除速率則會增加9％，而年齡每增加10歲消除速率則會隨之增加5％^[8-9]。此外，紫杉醇消除速率與總膽紅素的水平成負相關，機體每增加10 μmol/L的總膽紅素，紫杉醇的消除速度降低14％。

由于紫杉醇的非線性藥動學特征和機體的個體化差異，使得紫杉醇療效難以掌握，不良反應的發生也不易控制。目前，對紫杉醇藥動學的研究結果還不夠統一，因此仍需要對紫杉醇進行血藥濃度監測和個體化藥動學研究。

TDM是指在藥物藥動學原理指導下，通過運用各種現代分析手段，定量分析血液等生物樣品中的藥物及其代謝物的濃度，以探尋血藥濃度與療效和毒性反應的關系，進而確定有效的血藥濃度范圍。通過該方法可以準確地計算不同患者的藥物最佳劑量，盡可能減少個體化差異，達到提高療效和減少不良反應的目的。

目前，進行TDM的藥物主要包括以下情況：治療指數低、安全范圍窄、毒性大的藥物；具有非線性藥動學特征和藥動學個體差異大的藥物；需長期預防或治療應用的藥物；聯合用藥時可發生相互作用而致血藥濃度變化的藥物。多項研究發現，紫杉醇的療效和不良反應發生與血藥濃度和藥物暴露時間有密切關系，通過劑量調整來增加有效血藥濃度的藥物暴露時間是提高藥物療效和減少不良反應的有效方法。目前的研究認為，紫杉醇在血漿中呈雙向消除，分布半衰期為0.04～0.52h，清除半衰期為3.8～16.5h，平均穩態藥物濃度遠遠高于體內試驗有效抗腫瘤濃度^[10]。進行紫杉醇的TDM，可通過系統評估前一周期藥物在體內的藥動學參數來指導后續治療時藥物的劑量，從而科學地實現個體化用藥。

丹大生物創新性的研發出紫杉醇檢測試劑盒（化學發光免疫分析法），可同時檢測紫杉醇注射液，紫杉醇脂質體，紫杉醇白蛋白結合型，三種不同制劑類型紫杉醇，滿足臨床患者的檢測需求。同時通過搭載全自動化學發光免疫分析儀，便捷，快速的實現TDM檢測，為患者的精準治療提供TDM解決方案，科學的實現個體化用藥。