FK506體內(nèi)血藥濃度受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡、飲食和病理生理狀態(tài)等。其中，遺傳差異是導(dǎo)致個(gè)體差異的主要原因。另外，應(yīng)用免疫抑制劑的器官移植患者多伴有不同程度的細(xì)菌、真菌感染和高血壓、高血糖等，常需要聯(lián)合用藥，因而可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用。了解影響FK506血藥濃度的因素，方能更好的因人施治。

藥物反應(yīng)個(gè)體差異

肝藥酶CYP3A4及CYP3A5是FK506在肝中進(jìn)行脫甲基代謝的主要酶類，其中CYP3A5的基因多態(tài)性與遺傳高度相關(guān)，存在顯著的種族差異。CYP3A5*3是CYP3A5最常見的突變位點(diǎn)，它的突變可以導(dǎo)致CYP3A5翻譯出無功能的蛋白質(zhì)，表現(xiàn)為FK506慢代謝型。有文獻(xiàn)報(bào)道，CYP3A5*3在中國(guó)漢族人群的突變率高達(dá)72.17%。

表1?不同人群中CYP3A5等位基因頻率

研究表明CYP3A5*3的基因多態(tài)性對(duì)FK506效應(yīng)的影響早在首次劑量時(shí)就發(fā)生。大量研究結(jié)果顯示攜帶CYP3A5*3(CYP3A5*3*3和CYP3A5*1*3)基因的腎移植患者FK506濃度高于野生型CYP3A5*1*1攜帶者，提示攜帶CYP3A5*3的患者比野生型患者需要更低劑量的FK506，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

表2 不同指南中基于CYP3A5基因型的他克莫司起始用藥劑量建議

有研究將FK506個(gè)體化用藥方法分為2個(gè)階段，包括起始劑量預(yù)測(cè)和維持劑量調(diào)整。首先，使用FK506前，利用基因檢測(cè)技術(shù)確定CYP3A5基因分型以判斷患者的代謝類型，預(yù)測(cè)患者FK506的起始劑量;然后，根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)的結(jié)果對(duì)用藥劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。達(dá)到目標(biāo)濃度后仍需定期進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，以提高臨床療效，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

FK506與其他藥物的相互作用可引起其血藥濃度的改變，從而導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)（ADR）或影響治療效果。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)K506可以與近150種藥物發(fā)生相互作用，加之移植患者病情重，并發(fā)癥多，合并用藥種類多，潛在的新的藥物相互作用還會(huì)被不斷認(rèn)識(shí)。

藥物相互作用會(huì)導(dǎo)致FK506的血藥濃度升高或下降，藥效增強(qiáng)或減弱，甚至誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，在進(jìn)行免疫抑制治療中應(yīng)嚴(yán)密觀察，加強(qiáng)FK506血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物相互作用所導(dǎo)致的異常和ADR，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，保障患者用藥安全。

食物：葡萄柚是呋喃香豆素的活性化合物，為肝藥酶CYP的強(qiáng)效抑制劑，可增加他克莫司的全身暴露。因此，在使用他克莫司期間，需要告知患者葡萄柚存在用藥相互作用，禁止食用與葡萄柚相關(guān)的食品。若誤食葡萄柚等，應(yīng)該及時(shí)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度。

年齡：隨著年齡的增加，老年人各器官、組織結(jié)構(gòu)和生理功能逐漸出現(xiàn)退行性病變，從而影響機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)改變。因此與年輕人相比，老年人FK506的用藥劑量比低齡組要低一些。

FK506有效血藥濃度范圍窄,患者藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大,其血藥濃度受遺傳、生理、病理、飲食、聯(lián)合用藥、測(cè)定方法等多種因素影響。因此，定期檢測(cè)FK506的血藥濃度，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，對(duì)提高移植器官的存活率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生有重要意義。在進(jìn)行FK506血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí),應(yīng)全面考慮各種因素并結(jié)合患者的實(shí)際情況進(jìn)行具體分析,做出正確判斷,以確保科學(xué)地指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥,提高治療水平。

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